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绝经后女性乳腺癌内分泌治疗的最新进展

首席医学网      2010年05月05日 14:44:40 Wednesday  
 
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作者:辛敏平    作者单位:大连瓦房店复州城镇第二医院,大连 瓦房店 116314

【摘要】  本文分三个部分。一是介绍了绝经后女性乳腺癌药物研究的最新进展情况;二是对绝经后女性乳腺癌治疗药物研究的新展望;三对绝经后女性乳腺癌内分泌治疗的最新进展的论述。

【关键词】  芳香化酶;内分泌治疗;抑制剂

      1.绝经后女性乳腺癌药物研究的最新进展

  美国弗吉尼亚州联邦大学Maey癌症中心研究新的两种新药——UCN-01和一种MEK1/2抑制剂。已经知道这两种药物能够抑制蛋白激酶、肿瘤存活的部分信号途径。这两种药物的联合不但能够抑制细胞和肿瘤的生长,而且本身也是新一代的对非癌变细胞毒副作用很小的药物。这一新药至今仍在研究阶段,用于临床治疗还尚需要时日。

  2.绝经后女性乳腺癌药物治疗研究展望

  研究新的非固醇类抗雌激素药与TAM的比较,纯的抗雌激素药ICI 182780(Faslodex,临床观察中显示出希望,较多研究是将ICI 182780与TAM比较以期作为活动期乳腺癌的第一线内分泌治疗药物。最近通过受体激活或向乳腺癌细胞引入活性基因的靶疗法治疗ER阴性的乳腺癌已成为TAM治疗研究的热点。其它新药如黄体生成激素释放激素、促性腺激素释放激素的研究开发,将可能成为新的有希望的一线治疗药物。

  3.绝经后女性乳腺癌内分泌治疗的最新进展

  绝经后乳腺癌内分泌治疗是乳腺癌治疗中的一个重要组成部分,目前绝经后乳腺癌患者常用的内分泌治疗药物包括:抗雌激素类、孕激素类和芳香化酶抑制剂。内分泌治疗的疗效与激素受体状况相关。尽管三苯氧胺(Tamoxifen,TAM)仍是受体阳性的绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的标准药物,但芳香化酶抑制剂的进步,为绝经后乳腺癌患者提供了新的选择。

  目前一些有发展前途的具有更有效的内分泌药物已用于临床实践,本文就这些药物的作用机制、临床疗效的比较评价以及内分泌疗法的发展趋势作一综述。

  在绝经后妇女,部分雄激素可通过许多组织中芳香化酶的作用转化为雌激素,有报道在乳腺癌组织中这种来源的雌二醇高达百分之六十至百分之七十。具有代表性的药物类是抗雌激素类药物和芳香化酶抑制剂。

  抗雌激素类药物的代表性药物是三苯氧胺。三苯氧胺是最常用的非甾体类抗雌激素药物,很早就认证成为绝经后ER受体阳性乳腺癌患者的首选内分泌治疗药物。目前在乳腺癌内分泌治疗中应用最广泛,并且疗效确切。受体阳性、绝经后乳腺癌患者在辅助化疗后再用三苯氧胺五年仍是标准的治疗手段。口服三苯氧胺五年能使乳腺癌患者的复发和死亡率分别降低百分之四十七和百分之二十六。并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。三苯氧胺主要通过和体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的雌激素受体,从而达到抑制肿瘤细胞生长的作用。此外三苯氧胺还可能通过抑制肿瘤新生血管形成和提高机体细胞免疫水平达到抑制乳腺癌细胞生长的效果。三苯氧胺主要由肝脏代谢,其副作用较轻,主要有潮红、皮肤瘙痒、肌肉关节酸痛、乏力等,少数有高钙血症,百分之三患者有诱发静脉血栓的危险。长期服用三苯氧胺的患者,每年至少进行一至二次子宫B超或子宫内膜活检,以便及时发现子宫内膜肿瘤。

  同类药物有托瑞米芬(Toremifen),为一种新型抗雌激素药物,三苯氧胺的诱导体,具有相当于三苯氧胺的临床疗效。适用于绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗。有研究表明,对乳腺癌肺转移的效果较好,能明显降低乳腺癌细胞膜上ER受体的数量,是绝经后进展期乳腺癌患者的新选择。托瑞米芬对子宫内膜增生影响较三苯氧胺小,无致癌作用。雷洛昔芬(Raloxifene)是一种选择性雌激素受体调节剂。它对乳腺和子宫具有抗雌激素作用,而对骨及心血管系统、血脂代谢具有雌激素样作用,属于选择性ER受体抑制剂。有研究者报道,雷洛昔芬使绝经后妇女乳腺癌发生率降低百分之七十四。与三苯氧胺相比副作用更小。

  芳香化酶抑制剂。绝经后妇女的雌激素主要来自卵巢以外的组织,由雄烯二酮及睾酮经芳香化而成为雌激素。芳香化酶是这一环节必不可少的物质。芳香化酶抑制剂抑制该酶的活性,阻断雌激素的合成,从而达到控制乳腺癌细胞生长、治疗肿瘤的目的。尽管绝经前和绝经后的乳腺癌患者均可采用三苯氧胺作为内分泌治疗,但只有绝经后的乳腺癌患者才能够使用芳香化酶抑制剂。判断妇女绝经应达到下列标准之一:双侧卵巢切除术后;放射治疗去势停经至少6个月;年龄在60岁以上。如果年龄不足60岁,必须自然停经1年以上;并除外化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢抑制所致,卵泡刺激素(FSH)和血浆雌二醇水平处于绝经后范围时,才能判断为绝经。

  第三代芳香化酶抑制剂包括来曲唑(Letrozele)、阿那曲唑(Anatrzole)和依西美坦(Exemestane)。来曲唑和阿那曲唑属于非甾体类,作用比氨鲁米特强,并对三苯氧胺耐药乳腺癌患者有效。来曲唑对芳香化酶的抑制作用具有高度的特异性,对既往治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者的有效率为10%~36%。阿那曲唑的作用具有相对的选择性,它不影响肾上腺皮质激素的产生。依西美坦是一种不可逆、高选择性甾体类芳香化酶灭活剂。对三苯氧胺耐药的绝经后乳腺癌患者显示一定疗效。其作用机制是直接作用于芳香化酶活性基因,故与非甾体芳香化酶抑制剂没有交叉耐药。来曲唑和阿那曲唑治疗失败后应用依西美坦仍能获得临床受益,依西美坦治疗失败后应用来曲唑或阿那曲唑亦能得到临床疗效。

【参考文献】
   [1] 方志沂,主编.《乳腺癌》.北京医科大学出版社,2007年7月.

  [2] 阚秀,编著.《乳腺癌临床病理学》.北京医科大学出版社,2009年8月.

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