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XRCC1多态性与豫北地区食管癌风险性关联研究

首席医学网      2010年05月05日 00:10:24 Wednesday  
 
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作者:赵文鹏 路 平 苗战会 徐 芬    作者单位:新乡医学院第一附属医院,河南 卫辉 453100

【摘要】  目的:研究XRCC1单核苷酸多态性与豫北地区食管癌风险性的关系。方法:以PCR-RFL方法分析了食管癌病例(n=202)和按性别、年龄频数对照的正常对照者(n=317)XRCC1多态,并比较不同基因型与食管癌发生风险的关系。结果:Gln399Gln基因型在病例组和对照组中的频率分别为12.9%和6.3%,差异性显著(OR=2.117,95%CI=1.126~3.981;P<0.05)。结论:XRCC1Arg399Gln多态可能与豫北地区食管癌风险性有关。

【关键词】  XRCC1;食管肿瘤;单核苷酸多态性

Correlation of XRCC1 Codon 399 Polymorphisms and Risk of Esophageal Squamous Cell Carcinoma in North HeNan population ZHAO Wen-peng,LU Ping,MIAO Zhan-hui,XUFen

  【Abstract】Objective:The current study was designed to investigate the polymorphisms of XRCC1 in Northern HeNan esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and test the hypothesis which these genetic variation may have impact on the risk of ESCC.Methods:A case-control study of 202 ESCC patients and 317 control subjects(matched for age,sex )was conducted to investigate the role of XRCC1 in ESCC.Genotyping was performed using PCR-RFLP.Results:The Gln399Gln genotype frequency in ESCC patients is higher than that in controls(12.9%&6.3%),have significant difference between cases and controls(OR=2.117,95%CI=1.126~3.981;P<0.05).Conclusion:the polymerphisms in XRCC1 Arg399Gln may have significant impact on the risk of ESCC.

  【Key words】XRCC1;Esophageal squamous cell carcinoma(ESCC);Single nucleotide polymorphisms 我国豫北地区是世界上食管癌发病率和死亡率最高的地区之一。研究提示,该地区人群食管癌的发生是环境和遗传因素共同作用的结果。但值得注意的是同一地区暴露于相似环境的人群中却只有少数人发病,提示个人的遗传因素可能在食管癌发生中起重要作用。食管癌细胞中有许多染色体改变和癌基因及抑癌基因突变,说明致癌因素引起DNA损伤是食管癌发生和发展的重要环节,同时也提示DNA修复能力差异可能是导致个体对食管癌易感性不同的原因。

  迄今发现的DNA修复基因有130余种,X线修复交叉互补基因1(X-rayrepair cross complementory 1 gene,XRCC1)是其最重要成员之一,它编码的蛋白质与DNA连接酶Ⅲ相互作用,修复DNA单链断裂[1],并与DNA聚合酶β一起进行碱基切除修复[2],对维持基因组稳定十分关键。大量研究显示,XRCC1单核苷酸多态性与多系统、多部位恶性肿瘤风险性相关[3-10]。但其与食管癌的关系却报道不一[4-10]。特别是其与豫北食管癌高发地区发病风险的关联尚未见报道,有待研究。故本报告进行了食管癌病例-正常对照研究,探讨了XRCC1 Arg399Gln多态性对豫北地区食管癌风险性的关系。

  1.材料与方法

  1.1 研究对象:采用频数匹配病例对照研究设计:从新乡医学院一附院病收集2008年1月至2009年10月的食管癌鳞癌手术切除标本202例,液氮保存。所有食管癌标本均由2名病理学专家进行组织学观察和复诊。同期收集来医院体检健康人群静脉血样317例作为对照组,-80℃保存。病例和对照均为来自豫北地区汉族居民,并按性别和年龄(±5岁)进行频数配对。

  1.2 XRCC1基因型分析:以PCR-RFLP方法进行XRCC1基因型分析。PCR扩增含Arg399Gln多态位点的DNA片断。上游引物为5'TCCTCCACCTTGTGCTTTCT3',下游引物为5'AGATTGTGCTCTGGG3',产物517bp。Nci酶切鉴别Arg399Gln多态,Arg/Arg纯合型产生384和133bp二个片段,Gln/Gln纯合型为517bp一个片段,Arg/Gln杂合型产生84、133bp和517bp三个片段。

  1.3 统计分析方法:采用SPSS13.0统计软件进行相关数据分析。以χ2检验分析不同基因型之间的差异,当出现期望值<5时用Fisher精确概率法进行计算。以比值比(OR)及95%可信区间(CI)表示各种基因型与食管癌发生的相关性。Hardy-Weinberg平衡方程判断研究对象是否具有人群代表性。全部检验均为双侧检验,P<0.05为差异著性。

  2.结果

  2.1 一般人口学资料。本研究共收集食管鳞癌病例202例,其中男性为130例,女性为72例,男女患病比例为1.8:1,平均年龄约55.2±7.8,高发年龄组为55~65岁。例组和对照组在年龄和性别分布上无统计学差异(P>0.05)。

  2.2 XRCC1多态性与食管癌风险的关系。对照组中TNF-α-308G/G、G/A、A/A三种基因型频率分别为:53.4%、39.7%、6.3%,以Arg/Arg基因型为主,分布频率符合Hardy-Weinberg平衡(χ2=1.491,P>0.05)。我们比较了各种基因型在病例组和对照组中的分布,发现Gln399Gln基因型在病例组和对照组中的频率分别为12.9%和6.3%,差异性显著(P<0.05),携带此基因型个体食管癌发生风险是其他基因型的2.1倍(OR=2.117,95%CI=1.126~3.981)(表1)。表1 XRCC1基因型在研究对象中的分布

  3.讨论

  目前已发现的XRCC1多态性位点有60多个,约30个位于外显子或启动子区,而研究最为广泛3个位点是C26304 T、G27466 A和G 28152 A,分别位于第6、9和10外显子中,并导致其相应蛋白质的氨基酸残基发生改变,具体为Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln。第194和280密码子位于DNA聚合酶β结合区域和PARP结合区域之间,第399密码子位于PARP结合区域[10],提示这3个位点氨基酸的改变,可能改变XRCC1的功能,并且399位点氨基酸改变对XRCC1功能的影响可能更大。因此,本报道重点研究了Arg399Gln位点的多态性改变。发现该位点多态性与豫北地区ESCC危险性相关,399位点的Arg→Gln突变使ESCC发病风险增高约2.1倍,提示改突变可能使XRRC1蛋白活性降低,使机体不能及时有效地修复DNA损伤,损伤积累至一定程度导致基因组不稳定性增高,可引起细胞增殖和分化失控,并导致肿瘤的发生。近年来,许多学者也倾向于研究XRCC1基因399位密码子单核苷酸多态性与食管癌发生的关系。Xu[5]与Hao[6]认为在中国人当中XRCC1 399Gln/Gln基因型会增加食管癌发生的风险,这与本报道结果是一致的。同时Xu还发现在XRCC1 399(Gln/Gln)基因型携带者中,吸烟的人比不吸烟的人更易患食管癌。Wu[7]等发现在他们所研究的食管癌病人中,喝酒的人比不喝酒的携带XRCC1 399Arg/Arg基因型的频率更高,由此XRCC1多态性可能改变了与烟和酒精相关的食管癌发生的风险性。但是仍然有相反的结论,Xing[9]与宋春英[8]的早期研究则提示Arg399Gln的多态与食管癌的发生无显著关联。

  这些结果不一致的原因还不清楚,不适当的研究设计,不同种族和地区间基因频率的差异,不同致癌物在不同的肿瘤激发过程中会引起不同类型的DNA损伤,以及基因之间的相互作用都可能影响研究结果。鉴于食管癌是多基因参与和多基因改变的肿瘤,还没有也不可能存在某种“单一”的遗传指标就能够有效地预测食管癌的风险,可能必须建立“一组”易感性标志物才能达到此目的。

【参考文献】
   [1] Caldcett KW,Mekown CK,Tucker JD,et al.An interaction between the mammalian DNA repair protein XRCC1 and DNA ligaseⅢ[J].Mol Cell Biol,1994,14:68-76.

  [2] Kubota Y,Nash RA,Klungland A,et al.Reconstitution of DNA base excision-repair with purfied human proteins:interaction between DNA polymerase beta and the XRCC1 protein [J].EMBOJ,1996,15:6662-6670.

  [3] 吴昊,谢裕安.XRCC1基因多态性与肿瘤易感性的研究进展[J].现代肿瘤医学,2009,(5)l7:969-972.

  [4] Kang SY,Lee KG,Lee W,et a1.Polymorphisms in the DNA repair gene XRCCI associated with basal cell carcinoma and squamous ell carcinoma of the skin in a Korean population[J].Cancer Sci,2007,98(5):716-720.

  [5] Xu SQ,Lu WH,Sun X,et a1.DNA repair gene XRCC1 polymohisms,smoking,and esophageal cancer risk[J].Cancer,2004,28(3):194-199.

  [6] Hao B,Wang H,Zhou K,et a1.He Identification ofgenetic variants in base excision repair pathway and their associations with risk of esophageal squamous cell carcinoma [J].Cancer Res,2004,64(12):4378-4384.

  [7] Wu MT,Chen CJ,Lee CJ,et a1.Genetic polymorphisms of XRCC1 and risk of the esophageal cancer[J].Int J Cancer,2001,95(4):240-246.

  [8] 宋春英,谭文,林东昕.中国人DNA修复基因XRCC1单核苷酸多态性及其与食管癌风险的关系,癌症,2001,20(1):28-31.

  [9] Xing D,Qi J,Miao X,et a1.Polymorphisms of DNA repair genes XRCC1 an d XPD and their associations with risk of esophageal squamous cell carcinomain a Chinese population [J].Int J Cancer,2002,100(5):600-605.

  [10] Shen MR,Jones IM,Mohrenweiser H. Non-conservative amino acid substitution variants exist at polymorphic frequency in DNA repair genes in healthy humans [J].Cancer Res,1998:584,604-608.

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