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丙基硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎1例及相关文献复习

首席医学网      2010年05月05日 10:59:58 Wednesday  
 
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作者:董立新 郭义娟 胡素芹 韩永生 汪福东 王立英    作者单位:玉田县医院风湿免疫科,河北 唐山 064100

【摘要】  目的:分析丙基硫氧嘧啶(PTU)致抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎的机制。方法:1例因长期服用丙基硫氧嘧啶(PTU)所致ANCA相关小血管炎,复习近年国内外相关文献并讨论。结果:患者发病前服用PTU7年,出现蛋白尿、肾功能受损、贫血及ANCA高滴度阳性故诊为PTU导致ANCA相关小血管炎,经停用PTU,给予泼尼松治疗患者症状明显好转,肾功能得到改善。结论:PTU可引起ANCA相关小血管炎,及时停用PTU以及应用糖皮质激素治疗,可改善预后。

【关键词】  丙基硫氧嘧啶;抗中性粒细胞胞浆抗体;血管炎

丙基硫氧嘧啶(PTU)是临床最常用的抗甲状腺功能亢进的硫脲类药物之一;抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)是一种以中性粒细胞和单核细胞作为靶抗原的自身抗体,是部分小血管炎特异性的血清学诊断标记,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎是指以小血管壁炎症和(或)纤维素样坏死为病理基础的一组自身免疫性疾病,可累及多系统,以肾脏最易受累,是中老年继发性肾损害的常见原因之一。近年来发现少数甲亢患者在服用PTU后出现ANCA阳性小血管炎,目前国内文献报道较少,我科最近收治1例现报告及讨论如下:

  1.病例介绍

  患者40岁,女性,2009年12月2日因面色苍白、乏力半月入院,我院门诊(2009-11-29)血常规WBC8.91×109/L,RBC2.72×1012/L,HGB71g/L,HCT0.23L/L,MCV85.3Fl,PLT465×109/L;尿常规示ERY3+、PRO2+;未查肾功能;平日无肉眼血尿,无夜尿增多、尿液泡沫增多、腰痛及浮肿,近期无明显尿量减少,无肌肉、关节疼痛,无皮疹、口腔溃疡、光过敏、脱发,无骨痛,近3月体重下降约2公斤。

  既往史:1999年11月诊断为Grave氏病,予以PTU治疗(100mg bid),服用约7年,无其他慢性疾病史。

  入院体检:BP130/70mmHg,中度贫血貌,全身浅表淋巴结未触及肿大,双侧眼球凸出(左15mm右14mm),眼球各方向运动自如,咽无充血,颈软,气管居中,甲状腺Ⅱ度肿大,表面光滑,质软、无压痛,可闻及血管杂音,胸骨无压痛,双肺呼吸音清晰,心率86次/分,律齐,心音有力,心尖部可闻及2/6级收缩期吹风样杂音,无传导。腹软,无压痛肝脾肋下未及,胫前及足背无水肿。入院后主要辅助检查:2009-12-3血常规:WBC6.5×109/L,RBC2.30×1012/L,Hb58g/L,PLT384×109/L肝功能:TBIL7.68umol/L,ALT12U/L,AST8U/L,血浆蛋白:TP63.74g/L,ALB32.1g/L,GLOB31.64g/L;2009-12-3肾功能:BUN14.77mmol/L,Scr338.4umol/L;2009-12-6肾功能:BUN19.04mmol/L,Scr372.3umol/L;尿常规:蛋白(++),红细胞134.82个/HPF,便潜血(-);血沉150mm/1h;免疫球蛋白IgG17.2g/L(参考值7~16),IgA1.79g/L(参考值0.7~4.0),IgM2.16g/L(参考值0.4~2.3)IgE199g/L(参考值0~100);补体C31.11g/L(参考值0.90~1.8),C40.26g/L(参考值0.1~0.4);甲功示:FT33.20pg/dL(正常值1.45~3.48),FT40.20ng/dL(正常值0.71~1.85),TSH0.16uIU/mL(0.49~4.67),Anti-TPO99.2IU/ml(0~12),Anti-Tg14.3IU/ml(0~34),ANA(弱+)滴度1:100、抗-ENA抗体全套:(-)、抗ds-DNA抗体(-)、P-ANCA(强+)滴度1:1280;尿总蛋白1.7g/24h,血清铁蛋白369.40ng/ml(6.9~282.5),血清铁1.0umoL/L(6~7),胸片示双肺纹理增多,未见片状渗出影及结节影;腹部彩超未见异常;垂体MRI:未见异常;B超:左肾10.8cm×5.3cm,右肾10.9cm×4.6cm,双肾皮髓质分界尚清,集合系统未见分离;心脏彩超:左房内径增大(前后径42mm)、二尖瓣返流(中量)、无心包腔积液。

  诊治经过:入院后诊断ANCA相关小血管炎,慢性病贫血,其血清肌酐进行性增高,血沉增快,提示病情活动,于2009-12-6行左侧肾脏穿刺;送检北京大学人民医院肾脏病理示Ⅲ型新月体性肾小球肾炎;结合长期服用PTU史,P-ANCA(+),分析急性肾损害为PTU导致;于2009-12-9日首次予静点甲强龙500mg冲击治疗,次日出现周身皮疹,考虑与原发病(血管炎)有关,2009-12-11再以甲强龙800mg第二次静脉冲击治疗;患者皮疹较前增多伴发热,考虑不排除甲泼尼龙冲击治疗后副作用及并发感染,但查体无明确感染灶,故停止甲泼尼龙冲击治疗,继以醋酸泼尼松1mg.kg-1/d口服,于2009-12-13皮疹完全消退,发热缓解,2009-12-14肾功能:BUN22.57mmol/L,Scr291.0umol/L;2010-1-9血常规WBC8.52×109/L,N77.9%,RBC2.70×1012/L,Hb80g/L,PLT207×109/L;肾功能:BUN15.8mmol/L,Scr127.4umol/L,于2010-1-12出院后继续随访病情稳定,强的松逐步减量中。

  2.讨论

  抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎是一种多系统损害的全身免疫性疾病,主要是指韦格纳肉芽肿,显微镜下微型多血管炎及原发性局灶性肾小球肾炎,ANCA相关小血管炎的特异性血清学指标是ANCA,ANCA是一种以中性粒细胞和单核细胞胞质成分为靶抗原的自身抗体,间接免疫荧光法(IIF)可将ANCA分为两种类型,即周围型(P-ANCA)和胞浆型(C-ANCA),前者和韦格纳肉芽肿密切相关,其特异性靶抗原为蛋白酶3(PR3),后者与显微镜下型多血管炎和原发性局灶坏死性肾小球肾炎密切相关,其特异性靶抗原为髓过氧化物酶(MPO)。除原发性相关小血管炎外,药物所致也屡有发生,其中丙基硫氧嘧啶是较常见的药物之一。丙基硫氧嘧啶(PTU)是硫脲类抗甲状腺药,是治疗甲状腺机能亢进最常用的药物之一,严重不良反应有相关小血管炎(药物性狼疮)、粒细胞缺乏症、中毒性肝炎等[1]。1993年Dolman等[2]报道提示PTU可诱导产生ANCA阳性,并可导致自身免疫性血管炎,国内外陆续有相关病例报告及临床研究,如Sera等[3]检测56例服PTU的甲状腺功能亢进患者,血清MPO-ANCA阳性21例,42例初发未治疗患者和21例服用他巴唑的患者MPO-ANCA均阴性,所有患者PR3-ANCA均阴性;国内郭晓慧等[4]对216例甲状腺功能亢进患者分4组进行研究,结果未治疗前ANCA阳性率5.9%,他巴唑组6.5%,而PTU组高达到22.6%。PTU诱发的ANCA相关小血管炎可发生于服药中各个时期,且有学者[5]认为非剂量依赖性。此病可急性起病,也可缓慢进展。有学者[6]对服用PTU致ANCA阳性者的抗体效价进行观察,发现随PTU治疗时间延长ANCA阳性率增加,ANCA抗体达一定效价后方发病。但更多学者观察到PTU导致ANCA相关性血管炎多为PTU加量后发病。

  2.1 诊断。本病可发生在各年龄段,发病时间在服PTU后数天至数年,多见于女性,临床上表现多样,可累及全身各各系统,以肾脏受累最常见,可急剧起病,也可缓慢进展,主要表现为血尿、蛋白尿、水肿、急性肾功能衰竭;其次为运动系统,表现为关节痛,无菌性关节炎,肌痛、肌酶升高、肌无力;皮肤症状主要表现为紫癜样皮损、糜烂,溃疡等,皮肤活检证实为血管炎;肺脏受累表现多种多样,主要可有咳嗽、大咯血、急性呼吸衰竭、肺间质纤维化等,其它常见症状为发热、巩膜炎、耳聋、口腔溃疡、鼻炎、心包炎等,大部分患者有贫血、血沉快、CRP增高,几乎所有患者均有P-ANCA阳性,且滴度常较高,少部分C-ANCA阳性,国内外报道的24篇41例患者,肾脏受累发生率约为66%,Kawasaki等观察了16例与PTU治疗有关的MPO-ANCA阳性新月体肾小球肾炎患者,血尿(100%)、蛋白尿(100%),大多数病例在肾活检时表现为新月体肾炎(93.8%)或膜增生性肾小球肾炎(6.3%),关节痛(43.8%)、发热(20%)、紫癜(12.5%)、皮肤溃疡(6.3%),PTU引起的ANCA相关小血管炎主要特点如下:①有服用PTU的病史,停药后症状和体征缓解、抗体滴度下降。②P-ANCA阳性或滴度升高。③有全身性表现:发热、乏力、体重下降等。④有多脏器损害表现:如肾、肺、关节、皮肤、血液等。⑤组织活检可有血管炎表现。⑥可以发生多克隆免疫反应,产生识别多种靶抗原的ANCA,也可同时产生ANA。具备以上第①、②和/或第⑤点者可确诊为PTU引起的ANCA相关小血管炎。

  2.2 PTU诱发ANCA相关小血管炎的发病机制。该病发病机制目前尚未完全阐明;主要认为可能是药物的毒性代谢产物,药物与甲状腺相互作用,药物对免疫系统的直接作用,机体的遗传素质等造成的多克隆免疫反应所引起的自身免疫性疾病,由于停用PTU后,其小血管炎的临床症状能得以缓解,且ANCA可阴转或抗体滴度明显下降,说明PTU是致病的重要原因。目前已知道的PTU诱导产生ANCA和靶抗原包括:MPO、PR3、人白细胞弹性蛋白酶(HLE)、组织蛋白酶G(CG)、乳铁蛋白(LF)、溶菌酶(LYS)、和抗杀菌/通透性增高蛋白(BPI),其中HLE、LF、BPI在原发性小血管炎中相当少见,而更常见于药物引起的小血管炎。可能是患者存在遗传易感因素(HLA-DR3与其密切相关),在某种外因刺激下激活中性粒细胞,激活的嗜中性粒细胞发生脱颗粒反应,释放MPO,并为PTU识别,PTU转变为硫基PTU而致敏T细胞,进而使B细胞活化,产生相应的自身抗体,成为引起血管损伤的媒介;也有人提出PTU与MPO相互作用改变酶的结构,激活了中性粒细胞,并将PTU转变为有毒性的代谢产物或半抗原,从而引起自身免疫反应;PTU代谢产物与三磷酸胸腺嘧啶竞争,从而抑制外周血淋巴细胞DNA之合成,进而使免疫调节异常,PTU代谢产物与中性粒细胞的大分子结合,作为半抗原而诱导抗体产生[6]。PTU已被证明在中性粒细胞中积聚,与MPO结合,导致MPO结构改变。这种改变在易感的人群中可能诱导ANCA产生,PTU治疗过程中如有感染,中性粒细胞被活化,释放出大量MPO,将药物转为反应性氧族而直接造成小血管内皮细胞损伤[6]。

  2.3 治疗与预后。临床怀疑到PTU致APV时应立即停用PTU;再根据临床表现、抗体效价和脏器受累程度决定用药:应用糖皮质激素,剂量根据病情而不同,如有严重并发症,则应用较大剂量激素冲击治疗或加用其它免疫抑制剂,如CTX等;如发生急性肾功能衰竭则给予血液透析或血浆置换等;对于甲亢的治疗,由于丙基硫氧嘧啶与其他抗甲状腺药物如他巴唑、甲基硫氧嘧啶等都存在硫基基团,存在交叉免疫反应,因此,原则上不建议换用上述药物治疗,但亦有临床研究[4]提示应用他巴唑治疗的甲亢患者其ANCA阳性率明显低于用PTU者,然而临床上对此类患者仍主张改行核素治疗或甲状腺次全切除术。

【参考文献】
   [1] Harper L,Cockwell P,Savage CO.Case of propylthiou rac il induced ANCA associated sm- all vessel vasculitis[J].Nephrol Dial Transplant,1998,13,455.

  [2] Dolman KM,Gans RO,Vervaat TJ et al Vasculitis and antineutrophil cytoplasm ic autoantibodies associated with propylth iou racil the rapy[J].Lancet,1993:342,651.

  [3] Sera N,Ashizawa K,AndoT,et al.Treatment with propylthiouracil is associated with appearance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in some patients with Graves'disease[J].Thyroid,2000,10:595-599.

  [4] 郭晓慧,赵明辉,高莹,等.抗甲状腺药物引起抗中性粒细胞胞质抗体阳性血管炎的临床分析[J].中华医学杂志,2003,83(11):932-935.

  [5] Savige J,Davies D,Falk RJ,et al.Antineutrophil cytoplasmicantibodies and associated diseases a review of the clinical and laboratory features.Kedney Int,2000,57(3):846-862.

  [6] Winters MJ,Hurley RM,Lirenman DS ANCA positive glomeru lonephritis and lgA neph-ropathy in a patient on propylth iou racil[J].pediatr Nephrol,2002,17:257-260.

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