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外阴硬化性苔藓病因学研究进展

首席医学网      2010年05月05日 00:05:58 Wednesday  
 
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作者:杨弟芳    作者单位:重庆市第九人民医院,重庆 400700

【摘要】  外阴硬化性苔藓是一种以外阴及肛周皮肤萎缩变薄为主的皮肤病,其病因可由局部刺激因素、免疫功能紊乱、遗传因素、性激素及其受体影响、某些病原体感染、P53、表皮生长因子及受体、自由基等分子生物学因素、微量元素以及心理因素等方面。

【关键词】  外阴硬化性苔藓;病因学;研究进展

 Research Progress on the Etiology of Lichen Sclerosus of Vulva YANG Di-fang.Chongqing Ninth People's Hospital,Chongqing (400700),China

  【Abstract】Lichen Sclerosus of Vulva (VLS) is a dermatosis on the vulvar and perianal skin,which become shrinked and thinned. The disease was cased by the local stimulation,immune dysfunction,the influence of sex hormone and its receptor,the pathogen infection,the molecular biological factor,such as P53,Epidermal Growth Factor and its receptor,trace element and psychological factors.

  【Key words】Lichen Sclerosus of Vulva;Etiology;Research progress 外阴硬化性苔藓(1ichen sclerosus of vulva,VLS)是一种以外阴及肛周皮肤萎缩变薄为主的皮肤病,可发生于任何年龄妇女,以40岁左右的妇女多见,因其病因不清,目前治疗方法有限。多年来,国内外学者们对其病因进行了较多研究,有一定进展,但仍未明确,现对其可能相关病因综述如下。

  1.局部因素

  外阴因局部解剖生理特征,长期处于潮湿和阴道排出物刺激状态。局部创伤、放射治疗和性虐待等也可能成为刺激因素,研究发现硬化性苔癣常在外阴切除术疤痕组织周围复发。刺激因素作用于神经纤维和末梢,引起局部皮肤瘙痒,通过反复搔抓引起炎症反应和表皮生长异常,使皮肤增厚、粗糙、变硬,皮沟加深,皮丘突出,形成苔癣样变;增厚的角质长期浸渍在潮湿的环境中,可能局部神经血管营养失凋而致局部色素减退或消失,导致皮肤变白。近年来的研究发现,在人的皮肤中存在着一种叫抑素的特殊蛋白,其由表皮产生,作用于表皮局部,可抑制表皮细胞分裂、分化及生长;而真皮中则有使局部结缔组织增生、促进表皮代谢的刺激物。正常情况下,抑素与局部代谢刺激物处于平衡状态。若此平衡失调,即在VLS局部病变组织中出现抑素分泌过多,引发皮肤局部代谢失调,可使表皮分化生长受到抑制,逐渐发生硬化性萎缩改变。虽然VLS有局部皮肤变薄,即“萎缩”,但许多学者通过过氚标记胸腺嘧啶测定,发现其表皮代谢仍甚活跃,所以并不认为VLS真的存在萎缩改变。国内外学者均做过以下试验,将外阴病变的皮肤与大腿部正常皮肤交换移植,经过一段时间后,被移植的原病变皮肤转为正常,而被移植至外阴的原正常皮肤发生病变,支持VLS同局部因素相关。

  2.免疫因素

  有报道约21%患者合并自身免疫性疾病如糖尿病、甲状腺功能减退症或亢进症、白癜风、恶性贫血、斑秃等,且表皮有淋巴细胞浸润,提示局部组织有免疫反应,推测本病可能与自身免疫反应引起上皮下损伤有关。有学者发现VLS患者总T细胞及Ts细胞较正常人明显减少,外阴皮损中基底膜带处有IgG、C3沉积,真皮中广泛分布有活化的T细胞及朗罕多核巨细胞细胞,提示免疫反应可能在发病中起一定作用。近年来,国内外的许多研究显示VLS的发生机制可能是外阴皮肤或黏膜中的某种靶抗原的自身抗体产生,大量抗原提呈细胞识别并将抗原提呈给T细胞,T细胞捕获抗原后介导发生了免疫反应。有研究显示,40%-74%VLS患者体内自身抗体阳性。Simpkin等[1]检测142例VLS患者体内的多器官的多种自身抗体,发现其中20%的患者甲状腺相关自身抗体阳性(其它器官相关抗体未作详尽报道),而其中的17%检测出的甲状腺相关抗体蛋白却各不相同。目前,细胞外基质蛋白1(ECM1)是比较公认的可能相关抗原之一,该蛋白具有影响角化细胞分化、血管生成,能与基底膜蛋白多糖等多种重要分子结合等功能,可解释外阴白色病变的一些特征性病理改变如表皮萎缩、基底层细胞液化、胶原纤维玻璃样变等。有学者研究发现,抗ECM1抗体在近75%的VLS患者血清检测呈阳性,对照组仅7%,提示体液自身免疫在该病发病中的作用[2]。Chan等[3]研究抗ECM1抗体作用的活性区域后也发现,ECM1蛋白上的多个抗原活性区域可被IgG抗体识别。Tchorzewski等[4]对22例VLS患者和19例相同部位接受过整形外科手术的健康妇女进行了对比研究,发现VLS患者外阴病损区CD4+CD25+抑制性T淋巴细胞增多,同时CD3+CD26+活化T淋巴细胞减少,且外周血淋巴细胞产生的白细胞介素10(IL-10)增多(IL-10在天然免疫中是重要的负调节细胞因子),认为VLS病变可能是局部免疫反应失调的结果。近年应用免疫抑制剂,如他克莫司治疗VLS[5]能缓解临床症状,某种程度上也反向证明了T细胞介导的局部免疫失调在VLS发病中的作用。

  3.基因遗传

  有学者发现VLS在母女、姐妹等直系亲属中有家族性发病的现象,并进行了相关研究。HLA即人类主要组织兼容复合体,参与免疫应答遗传的控制,带有某些特定HLA型的个体易患某种疾病(阳性关联)或对该疾病有较强的抵抗力(阴性关联)。目前对硬化性苔癣的HLA表现型尚无一致看法,曾发现在患者中出现率增高的有HLA-B40、HLA-AW31、HLA-B44、HLA-A29、HLA-DQ7、HLA-Q8、HLA-DQ9等。但有较多研究发现患者中HLA-B40的阳性率较无该病的妇女显著增高,故认为此病与HLA-B40关系密切。HLA通过影响细胞及体液免疫决定个体对炎性疾病的易感性,Xing等[6]用聚合酶链式反应(PCR)的方法研究一些与VLS相关的HLA-DQ和DR,发现HLA-DRB1*12和单倍型DRB1*12/DQB10301/04/09/010同VLS的易感性相关,DRB10301/04及其单倍型DRB10301/04DQB10201/02/03对VLS有抵抗性。

  4.性激素及其受体影响

  因青春期前的VLS患者在月经初潮后可缓解,且本病还多发生于绝经期妇女或绝经后妇女,有的发生于卵巢放射治疗后或是双侧卵巢切除后人工绝经的妇女,故认为VLS的发病可能与低雌激素水平有关。有学者研究发现VLS患者血清二氢睾酮水平明显降低于正常同龄妇女,且临床上应用丙酸睾丸酮治疗VLS有一定疗效,可使血清睾酮水平升高,认为睾酮水平低下也是其发病原因之一,但确切机制尚不明确,有学者推测可能与5α-还原酶活性降低,导致睾酮向二氢睾酮转化受阻有关,然而又有研究显示,在5α-还原酶缺乏患者,其患VLS的危险性并未增加。此外,一些学者还对VLS患者病变组织中雌激素、孕激素及雄激素受体进行了检测,发现以上受体阳性率在VLS患者中均有不同程度的降低,且随病情进展,受体进行性减少,表明性激素分泌及其受体异常均可能是致病因素。最近有报道缺乏雄激素受体者,皮质激素治疗有效。

  5.感染因素

  有研究发现,VLS同博氏疏螺旋体感染有关,有一些学者陆续从外阴病变皮肤标本中检测和分离到此种病原体,且发现在患者体内有高滴度的相应抗体存在,而且用抗感染治疗本病有疗效,说明博氏疏螺旋体感染可能是硬化性苔癣的重要病因。又有学者[7]研究了高危型HPV感染同VLS的关系,认为VLS虽然也起源于瘤性增生,但与高危型HPV感染无关。不过也有支持HPV感染同VLS相关的研究。另学者[8]研究了沙眼衣原体感染同VLS的关系,发现有32%的VLS患者有或曾经有沙眼衣原体感染,而更深一步的研究还发现沙眼衣原体感染可能同VLS恶变有关。目前学术界还对VLS同抗酸杆菌、抗酸球菌、多形杆菌等感染的相关性作了研究,但目前尚无充分的证据支持其相关,有待进一步的研究。

  6.分子生物学因素

  6.1 相关基因及其蛋白。近年来,随着分子生物学研究水平的提高,有不少学者从基因水平探查VLS的病因。研究发现,VLS中有基因蛋白P53、MDM-2、Bc1-2、fas等的异常表达,推测这些基因及蛋白可能参与了病变组织中细胞凋亡调控,使细胞增殖异常,导致VLS的发生。近年来,学者们多次在VLS标本中检测到突变型p53基因[9]。国外早有学者研究了VLS中P53和PCNA(PCNA是反映细胞增殖状态的指标,阳性则说明细胞增殖活跃)的表达,检测到在病变组织的角阮细胞的基底及基底旁有大量的P53和PCNA表达,且两者的表达呈正相关,说明VLS病病变组织增殖活跃,并提示可能同P53相关。Hantschmann P[10]等应用免疫组化方法研究了P53基因蛋白在正常组织、外阴白色病变组织及外阴癌等组织中的表达,结果显示,正常皮肤中无P53基因蛋白的表达,而40%VLS中有该基因的表达。还有许多的学者对VLS跟外阴不典型增生及外阴癌中的P53表达作了进一步对比研究,认为VLS中若出现P53的表达,可能是VLS发生癌变的高危因素。Mdm-2基因产物是P53的结合蛋白,P53在mdm-2的调节下参与细胞周期调控。Mdm-2对野生型p53基因具有负性调节功能,在维持野生型p53基因的正常生理功能方面具有重要作用。mdm-2的异常扩增和过表达,可使野生型p53基因抑癌活性丧失,导致基因的不稳定性及细胞增殖。Carlson JA等[11]]研究了P53、MDM-2蛋白在硬化性苔癣组织中的表达,发现P53、MDM-2的表达异常,并呈相关性,而硬化性苔癣组织存在细胞增殖异常的表现。Bcl-2是迄今研究得最深入、最广泛的凋亡凋控基因之一,对凋亡具有直接调节作用。其在细胞内表达增强可以抑制或防止多种因素或因子诱发的细胞凋亡,延长细胞的寿命,是许多生理或病理凋亡的关键性调节因子。赵志强[12]等采用免疫姐化法检测4l例妇女外阴白色病变组织(包含外因鳞状细胞增生和VLS)中的细胞凋亡抑制基因Bcl-2的表达情况,并以11例正常妇女作为对照。结果硬化性苔癣组与正常的外阴皮肤组织间相比差异无显著性,未证实VLS病变组织中有Bcl-2基因蛋白的过度表达。国外一些学者也通过免疫组化方法测定了正常组织和硬化性苔癣组织中的增殖细胞核抗原(PCNA),ki-67及Bc1-2,发现ki-67,PCNA在正常组织及硬化性苔癣中的基底旁细胞有大量着色,而Bcl-2在正常和硬化性苔癣中染色相同。Fas蛋白是个典型的I型膜蛋白。属肿瘤坏死因子/神经生长因子受体家族中的一员。Fas的天然配体(FasL)是一种分子量约为40ku的II型跨膜糖蛋白,FasL与Fas蛋白表达阳性细胞结合,诱发细胞调亡。研究认为,Fas/FasI是细胞凋亡的信号传导系统,是导致细胞凋亡的主要途径之一。赵志强[12]还同时对Fas蛋白的表达在VLS发病机制中的作用作了研究,在研究中发现外阴白色病变组织Fas基因蛋白表达总的阳性率为39.0%,与正常组织阳性率90.9%比较。有显著性差异(P<0.01),其中VLS表达阳性率46.7%,表明VLS组织中存在Fas低表达,并认为Fas/FasL及其介导的细胞凋亡可能与外阴白色病变(包括VLS)的发生相关。而另有学者的研究显示VLS中Fas表达明显增加。认为Fas系统功能的亢进可能是VLS发生的机理之一。

  6.2 表皮生长因子及受体表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)是从颌下腺分离出的一种6kDa多肽,其同EGF受体结合,可引起细胞增殖分化。EGF对上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞生长分化均有促进作用。有学者采用放射免疫法测定VLS患者病变部位皮肤组织,自身正常外阴皮肤组织、正常妇女外阴皮肤组织及患者与正常妇女随意尿中的表皮生长因子含量,发现病变组皮肤表皮生长因子(hEGF)含量高于自身对照组及正常组,说明外阴皮肤hEGF含量升高及生物学作用失调,可能与VLS的发病有关。而病变组与正常组随意尿hEGF含量比较差异无显著性,提示hEGF可能是通过局部起作用。刘海莉等[13]的研究也发现EGF广泛存在于正常皮肤基底层,而VLS组织中EGF还存在于棘细胞层,且含量明显高于周围正常皮肤,而后者又明显高于正常人外阴皮肤。提示VLS发病与EGF有一定的关系。另有学者对表皮生长因子受体(EGFR)在正常皮肤、外阴白色病变、外阴鳞癌组织中的表达进行了检测,结果发现VLS病变组织中EGF受体表达高于正常皮肤,说明EGFR与VLS的发生也可能有一定的关系。

  6.3 自由基。人体在代谢过程中通过酶系统与非酶系统产生氧自由基,其能攻击生物膜中多不饱和脂肪酸,引发脂质过氧化作用,形成脂质过氧化物,引起细胞代谢及功能障碍,严重时可致细胞死亡。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和全血谷胱甘肽(glutathione,GSH)是机体中重要的抗氧化分子,对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用,能清除氧自由基,保护组织免受氧化损伤。近年来有研究认为VLS正常生理结构的改变同自由基的作用相关。当局部皮肤组织中SOD和GSH含量明显下降时,自由基就会增加并不断积累,累积的自由基会造成局部组织的强氧化,使其代谢发生障碍,局部生理结构受到破坏,从而诱发本病的发生。有学者对VLS病变妇女血清SOD活力水平和脂质过氧化物的终末产物丙二醛(MDA)的检测发现,患者SOD总活力较正常对照组显著降低,而MDA水平明显升高,表明该病患者脂质过氧化作用显著增强,抗氧化能力显著降低。所以有报道尝试用GSH及SOD膏治疗外阴白色病变并取得了良好效果,反向证明了本病的发生与活性氧自由基增加、清除障碍有关。但仍需要更多的临床研究和试验。

  7.微量元素

  有学者采用火焰原子吸收光谱法(AASF)测定VLS患者毛发的微量元素,发现患者组发锌明显低下,发铜与对照组无明显差异。但也有研究显示,VLS患者血清锌、铜水均明显降低,国内还有学者采用中西医结合的方法治疗外阴白色病变后检测患者血清锌、铜水平均有明显升高,反相说明VLS可能同以上两种人体微量元素相关。

  8.心理因素

  也有学者研究了VLS患者的心理因素进行了评价检测,结果VLS患者的焦虑情况及对焦虑的控制能力均在正常范围。

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