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原发性肝癌射波刀(Cyberknife)治疗前后IGF-Ⅱ、CA199、AFP的变化

首席医学网      2012年07月21日 12:22:17 Saturday  
 
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作者:刘建民,朱 帆    作者单位:(武汉大学基础医学院,湖北 武汉 430071)

【摘要】  目的:探讨原发性肝癌患者射波刀(Cyberknife)治疗前后血清胰岛素样生长因子-II(IGF-Ⅱ)、CA199、AFP水平变化及临床意义。方法:对125例原发性肝癌患者Cyberknife治疗前后检测血清中IGF-Ⅱ、CA199、AFP的水平。结果:原发性肝癌患者Cyberknife治疗前血清中IGF-Ⅱ、CA199、AFP水平均显著高于对照组(P<0.01),Cyberknife治疗后患者血清IGF-Ⅱ、CA199、AFP的水平显著低于Cyberknife治疗前的水平,具有统计学意义(P<0.05)。125例肝癌患者CR23例,PR82例,NC14例,PD6例,近期有效率(CR+PR)为84.0%。结论:血清IGF-Ⅱ、CA199、AFP的水平的监测可以作为原发性肝癌的辅助诊断及放射治疗疗效的监测;Cyberknife是治疗不能手术的中晚期肝癌的有效手段,不良反应较轻,值得推广应用。

【关键词】  原发性肝癌;射波刀(Cyberknife);甲胎蛋白;血清胰岛素样生长因子-Ⅱ(IGF-Ⅱ);糖类抗原 CA199

  原发性肝癌(PHC)是严重危害人类生命健康的重大疾病之一,预后差,在诊断后的五年存活率还不到5%。而新发PHC病例中50%发生于中国,我国的PHC诊治形势十分严峻[1]。近年来随着放射治疗技术的发展,肝癌的局控率和患者的生存率有了一定的提高。但其疗效的判断往往要靠超声、 CT或MR等影像学检查,而影像学检查需要一定程度大小肿块才能显示,无法早期判断。通过观察肝癌患者射波刀(Cyberknife)治疗前、后血清胰岛素样生长因子(IGF)-Ⅱ、CA199、AFP水平的变化,以探讨其与Cyberknife疗效及预后的关系。

  1 材料与方法

  1.1 一般资料:肝癌组:2007年11月~2011年2月住院患者125例,其中男92例,女33例,年龄26~65岁,平均45.6岁。所有病例均经临床症状、体征、AFP、B超、CT、肝血管造影和(或)肝穿刺细胞学检查,临床或病理证实为原发性肝癌。肝癌分期为T3~T4,无明显黄疸、腹水及肝外转移,参照2002版国际抗癌联盟(UICC)原发性肝癌的分期标准。对照组80例,其中男44例,女36例,年龄25~70岁,平均43.2岁,均由我院体检中心经健康体检合格的正常人,无心、肝、肾等重要脏器疾患,肝、肾功能检查正常。以上两组间性别、年龄差异无统计学意义,具有可比性。

  1.2 治疗资料:Cyberknife是一种放射外科治疗系统,具有在线校位、呼吸门控到实时跟踪,图像引导放疗(IGRT)的新设备和新技术,射波刀是目前在临床精度达到1 mm以下的放疗系统[2]。射波刀治疗前植入金标到肝脏肿瘤内或肿瘤旁2 cm内,植入金标后1周定位,负压成型袋固定患者体位,CT平扫+增强或联合MRI扫描定位,层厚1.5 mm,范围自膈顶上10 cm至右肾下极。使用G3型射波刀(Cyberknife)治疗,治疗计划系统设计治疗计划,总剂量38~45 Gy/3~5 Fraction/3~5 day,处方剂量线范围为72.0%~80.0%,均采用呼吸同步追踪技术。

  1.3 检测方法:标本采集:受检者于清晨空腹抽取静脉血,分离血清后于当天测定。检测方法:血清IGF-Ⅱ采用 ELISA 法检测,AFP、 CA199检测采用电化学发光法检测。

  1.4 评价标准:所有患者治疗前及治疗后 1~3个月复查 CT 或 MRI 测量肿瘤体积。按照 WHO 疗效评价标准,完全缓解(CR):肿瘤完全消失至少4周以上,无新病灶出现。部分缓解(PR): 肿瘤缩小50%以上至少维持4周以上, 无新病灶出现。无变化(NC):肿瘤缩小小于 50%或增大未超过 25%。进展(PD):肿瘤增大25%以上或出现新病灶。

  1.5 统计学方法:采用 SPSS 12.0 统计软件进行处理,各项指标的测定结果均以均数±标准差(x±s)表示,全部数据经χ2检验或t检验处理。

  2 结果

  2.1 对照组与肝癌组Cyberknife治疗前后血清中IGF-Ⅱ、CA199、AFP 的水平比较:对照组与肝癌组Cyberknife治疗前后血清中IGF-Ⅱ、CA199、 AFP 的水平比较差异均有统计学意义,见表1。

  2.2 肝癌患者血清 IGF-Ⅱ、CA199水平与 AFP的相关关系:肝癌患者血清 IGF-Ⅱ、 CA199与AFP水平呈明显正相关,相关系数分别为(r=0.435、 0.528,P<0.01)。说明随着血清IGF-Ⅱ、CA199水平的提高,血清 AFP水平也随之升高。

  2.3 近期疗效:125例肝癌患者CR23例,PR82例,NC14例,PD6例,近期有效率(CR+PR)为84.0%。表1 对照组与肝癌组Cyberknife治疗前后血清中IGF-Ⅱ 、CA199、 AFP 的水平比较

  3 讨论

  血清IGF-Ⅱ是一种多功能调节因子,主要由肝脏合成,在体外具有刺激 DNA 和蛋白质合成,促进细胞有丝分裂,调节糖原代谢的功能,在胎肝及出生早期高度表达,成年后急剧减少,在正常生理状态下血清中含量极微。近年的研究表明,IGF-II为肝细胞癌变过程中发挥重要作用的生长因子,在肝癌组织及患者血清中呈高表达[3-4]。本研究表明,原发性肝癌患者在Cyberknife治疗前血清IGF-II水平非常显著地高于正常人组,经Cyberknife治疗后1个月水平较治疗前明显下降,血清IGF-Ⅱ水平升高的机制可能与基因过度表达促使IGF-Ⅱ产生过多,破坏了细胞因子网络的动态平衡,导致促生长作用加强,细胞增殖失控而发生肿瘤[5]。恶性肿瘤细胞自分泌大量的 IGF-Ⅱ,直接作用于自身或邻近细胞表面的IGF-Ⅱ受体,产生胞浆内短路循环,加速或放大细胞持续生长信号的传递[6],从而使肿瘤细胞无限制分裂增殖。

  CA199主要由唾液糖脂和唾液糖蛋白组成,是非特异性肿瘤相关抗原。在由内胚层细胞分化而来的多种上皮细胞类恶性肿瘤患者血清中含量均可增高[7]。本结果中肝癌组血清 CA199含量与对照组比较有显著性差异,Cyberknife治疗后一个月水平较治疗前明显下降,可以认为,CA199对于原发性肝癌的辅助诊断及疗效判定具有重要意义。

  AFP是原发性肝癌诊断的重要指标,对原发性肝癌诊断具有相对特异性,特异性高达 61%~100%[8]。其对于肝癌的早期诊断,评定疗效及判断预后具有重要价值,目前已成为临床诊断肝癌的常规实验室指标。在本研究中,肝癌患者血清IGF-Ⅱ、CA199水平与 AFP 呈明显正相关。因此,在AFP阴性或可疑阳性的肝癌患者中,若结合临床、影像学检查,血清IGF-Ⅱ、CA199测定可作为肝癌早期诊断和疗效判断的指标,尤其是对于AFP阴性患者可起到相互补充的作用。

  由于正常肝组织放疗耐受性差,易导致肝功能损害,肝纤维化,常规外照射很难给予肝癌根治剂量,仅能起到抑制肿瘤作用,疗效不明显。Cyberknife属放射外科治疗系统,具有在线校位、呼吸门控到实时跟踪,图像引导放疗(IGRT)等功能,呼吸同步追踪系统(Synchrony),引导加速器持续跟踪肿瘤运动进行同步照射,临床精度达到1mm以下。非共面高能射线线束形成与靶区三维空间体积形状相符合的、剂量分布均匀的射线体积,而在这一体积外则为相对低剂量区,实现了精确治疗。因为射波刀的高度精确性,而可给予肿瘤高剂量照射,而最大地减少了周围正常组织受照量。国内外多家研究单位研究证实对晚期原发性肝癌放射治疗剂量是影响预后的重要因素。按照LQ模式中生物效应剂量计算公式,取α/β值为10 Gy,笔者研究对象单次给予剂量9~15 Gy,总照射剂量38~45 Gy约相当于常规放疗剂量71~94 Gy,均达到或超过根治剂量。根据时间-剂量因子学说,即相同的照射剂量,因照射次数和时间不同其疗效也不同。为提高放疗效果,提倡在不引起正常组织急性放疗反应的前提下,尽量缩短治疗总时间[9]。射波刀治疗周期短,一般治疗不超过5次,多能在1周内完成治疗。本研究结果:125例肝癌患者CR 23例,PR 82例,NC 14例,PD 6例,近期有效率(CR+PR)为84.0%。IGF-Ⅱ 、CA199、 AFP 的水平显著下降。其近期疗效高于肝癌常规放疗相关文献报导结果,而毒副反应轻。射波刀可作中晚期原发性肝癌非手术治疗安全有效的治疗模式。

【参考文献】
    [1] El-Serag HB,Rudolph KL.Hepatocellular carcinoma:epidemiology and molecular carcinogenesis[J].Gastroenterology,2007,132(13):2557.

  [2] Coste Maniere E,Olender D,Kilby W,et al.Robotic whole body stereotactic radiosurgery:clinical advantages of the Cyberknife integrated system[J].Int J Robotics and Computer Assisted Surg,2005,1(2):28.

  [3] Tsai JF, Jeng JE, Chuang LY, et al. Serum insulin-like growth factor-Ⅱ as a serologic marker of small hepatocellular carcinoma[J]. Scand J Gastroenterol,2005,40(1):68.

  [4] Ranke MB, Maier KP, Schweizer R, et al.Pilot study of elevated levels of insulin-like growth factor-binding protein-indicators of hepatocellular carcinoma [J]. Horm Res,2003,60(4):174.

  [5] 杨冬华,刘为纹,顾建人,等.IGF- Ⅱ、IGF-Ⅱ受体和 CSF- I受体 /C - fns 癌基因在肝癌、癌旁组织的定位及表达[J].中华消化杂志,1993,13(2):184.

  [6] Kim KW,Bae SK,Leeo H,et al.Insulin-like growth factor II induced by hypoxia may contribute to angiogenesis of human hepatocellular carcinoma[J].Cancer Res,1998,58(3):348.

  [7] 周国祥.血清 CA199对诊断肝胆胰疾病中的临床意义[J].放射免疫学杂志,2001,14(2):107.

  [8] Colli A,Fraquelli M,Casazza G,et al.Accuracy of ultrasonography,spiral CT, magnetic resonance,and alpha-Fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma:a systematic review [J].Am J Gastroenterol,2006,101(3):513.

  [9] 周桂霞.原发性肝癌三维适形放射治疗进展[J].中华肝胆外科杂志,2007,13(1):69.

  [编校:潘宏竹]

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