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慢性阻塞性肺疾病患者血清ADAM-17与趋化因子FKN 的变化及意义

首席医学网      2012年07月21日 12:07:18 Saturday  
 
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作者:张龙举,刘晓丽    作者单位:(遵义医学院附属医院呼吸一科,贵州 遵义 563003)

【摘要】  目的:研究血清ADAM-17(ADAM metallopeptidase domain 17)、趋化因子FKN(fractalkine)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α )在慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期(acute exacerbated chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者治疗前后的变化和意义。方法:采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA),分别检测36例COPD急性加重期患者治疗前后和25例健康体检者(对照组)血清ADAM-17、可溶性趋化因子FKN(sFKN)和TNF-α的含量。结果:COPD急性加重期患者治疗前血清ADAM-17、sFKN和TNF-α浓度均高于治疗后以及对照组,差异有统计学意义(P均<0.01);COPD急性加重期患者治疗前组血清中ADAM-17、sFKN的浓度与TNF-α浓度呈直线正相关性(r=0.889、0.876,P<0.01);治疗后血清中ADAM-17、sFKN的浓度与TNF-α浓度无相关性(r=0.044、0.036,P>0.05)。结论:ADAM-17与趋化因子FKN可能参与了COPD急性加重期气道炎性反应过程。

【关键词】  COPD急性加重期;ADAM-17;肿瘤坏死因子-α;趋化因子FKN;酶联免疫吸附法

  Abstract:ObjectiveTo explore the role of ADAM-17, fractalkine and TNF-α in patients with COPD.MethodTo detect the levels of ADAM-17,sFKN and TNF-α in blood serum of 25 cases with healthy (control group) and in before treatment and post-treatment plasma of 36 cases with COPD group with ELISA.ResultsThe level of ADAM-17,sFKN and TNF-α in before treatment group was all significantly higher than those of post-treatment group and control group (P<0.01).Before treatment,there was significant positive correlation between ADAM-17,sFKN and TNF-α(r=0.889,0.876,P<0.01);Post-treatment,there was no correlation between ADAM-17,sFKN and TNF-α(r=0.044,0.036,P>0.05).ConclusionADAM - 17 and FKN may participate in the progress of airway inflammation in COPD.

  Key Words:AECOPD;ADAM-17;TNF-α;Fractalkine;ELISA

  慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的致病因素很多,其发病机制相当复杂,某些环节目前仍不清楚。但呼吸道的反复感染和炎性反应的持续存在,是造成COPD患者气道重构及进行性气道阻塞的主要危险因素之一。肿瘤坏死因子-α转换酶 (tumor necrosis factor-αconverting enzyme,TACE)是 ADAM蛋白质家族的成员之一,又称 ADAM-17。它和趋化因子FKN在COPD炎性反应的发生发展中起着重要的作用。本研究通过测定COPD患者血清ADAM-17和sFKN水平变化,并与对照组比较,旨在探讨ADAM-17和sFKN与COPD患者病情的关系,为临床治疗提供科学理论依据。

  1 资料与方法

  1.1 一般资料:按照COPD诊断及分级标准[1]确诊的COPD住院患者并除外糖尿病、冠心病、高脂血症、肿瘤、乙型肝炎活动期、类风湿关节炎等疾病为COPD组,共36例,男25例,女11例,年龄54~75岁,平均(60.3±7.4)岁。COPD组分为治疗前组和治疗后组:治疗前组为入住我院而未经任何治疗的COPD急性加重期患者;治疗后组为同一批患者经过抗感染、解痉平喘、祛痰、吸氧、支持对症等治疗而达到临床缓解者。正常对照组系健康体检者,经询问病史、查体、血尿常规、生化检查、胸片及肺功能检查后确定;入选标准:①无慢性咳嗽、咯痰史,胸片正常,FEV1% >80% ;②无吸烟史或停止吸烟>5年,共25例,其中男15例,女10例,年龄56~69岁,平均(60.8±6.8)岁。COPD急性加重期组给予低流量吸氧、抗感染、平喘等常规治疗。COPD试验组与对照组在性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

  1.2 样本的采集:COPD组患者于治疗前、治疗后和对照组均于清晨空腹采肘正中静脉血6 ml,注入两个试管中,室温离心后,吸取血清放入endoff管中,-70℃低温保存以备统一检测。

  1.3 指标测定:ADAM-17、sFKN和TNF-α均采用ELISA法测定,整个实验过程严格按说明书由专人操作完成。

  1.4 统计学处理:各组变量采用均数±标准差(x±s)表示,采用t检验、Pearson等级相关分析;P<0.05为差异有统计学意义。

  2 结果

  2.1 COPD患者组和对照组血清中ADAM-17和sFKN含量比较:36例COPD急性加重期患者治疗前及治疗后血清ADAM-17、sFKN及TNF-α含量均明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。表1 三组患者血清ADAM-17、sFKN和TNF-a含量比较

  2.2 COPD急性加重期患者血清TNF-α和ADAM-17、sFKN相关性分析:COPD急性加重期患者治疗前血清中TNF-α与ADAM-17呈直线正相关(r=0.889,P<0.01),与sFKN呈直线正相关(r=0.876,P<0.01)。治疗后血清中ADAM-17、sFKN的浓度与TNF-α浓度无相关性(r=0.044、0.036,P均>0.05)。

  3 讨论

  COPD是世界范围内危害人类健康的常见病,对COPD的研究尤其对其发病机制的研究是目前国内外医学领域的热点问题。COPD的发病机制尚未完全明了。目前普遍认为 COPD 是以气道、肺实质和肺血管的慢性炎性反应为特征,许多炎性反应因子及趋化因子在COPD发生、发展中起着关键性的作用。

  众所周知,TNF - α参与了多种疾病的病理过程,且相关研究表明其与气道炎性反应程度密切相关[2],是判断COPD病情的一个指标。它可以介导炎性细胞的聚集与活化。它的释放与肿瘤坏死因子α转换酶(tumor necrosis factor-αconverting enzyme,TACE)有关,肿瘤坏死因子α转换酶是一种锚定到脂双层具有广谱底物的并提供高效裂解的跨膜蛋白质,是一个细胞膜结合糖蛋白家族,即解整连蛋白-金属蛋白酶(ADAM)家族中的一员,又称ADAM-17。是一种被鉴定出来跨膜蛋白的脱落相关的酶(sheddase),它具有水解细胞膜上的膜型肿瘤坏死因子的作用,使TNF- α成为有活性的可溶性炎性反应介质,从而参予炎性反应过程[3]。本研究中观察到COPD急性加重期患者治疗前血清ADAM17浓度明显高于治疗后,且急性加重期患者血清中TNF-α与ADAM-17呈正相关,推测TNF-α参与了COPD的发病过程,而TNF-α的释放需要ADAM17的作用,因此,ADAM17在COPD的发病过程中起到一定的作用。主要是促使TNF-α的释放而参与CDPD的发病过程。

  FKN是CX3C类趋化因子中唯一的成员。有膜结合型和分泌型两种形式存在,大多数FKN表达在活化的内皮细胞表面,兼有黏附分子和趋化因子的活性,参与白细胞向炎性反应组织的游走。研究表明[4],FKN - CX3CR1能增加NF - κB、TNF-α单核细胞的表达;而FKN 与CX3CR1结合以后,可能通过激活细胞内蛋白激酶C,进而诱导单核细胞合成NF -κB、TNF-α。FKN促进单核细胞分泌TNF-α,TNF-α作用于内皮细胞使FKN表达增加,二者之间存在旁分泌-反馈调节系统,在炎性反应信号转导通路中密切相连。经实验证明,膜型FKN介导的促白细胞黏附过程并不需要其他黏附分子。可溶型FKN分子对单核细胞,NK细胞和T细胞具有强效趋化作用。因为,内皮是白细胞跨膜转移的第一道屏障,因此,内皮细胞表面的FKN是控制炎性反应部位白细胞渗出的“门户”,膜结合型FKN在内皮细胞表面的表达可以被TNF-α,IL-1,IFN-γ等炎性反应细胞因子上调。越来越多的临床研究和动物试验均表明FKN参与了许多慢性炎性反应性疾病的发病过程[5]。本研究中COPD急性加重期治疗前血清FKN水平明显高于治疗后,且与TNF-α呈正相关,表明FKN可能参与COPD气道炎性反应过程。

  此外,研究还发现,ADAM17除作用于TNF-α,使其从细胞表面脱落变为活性TNF-α外,它还可以介导FKN从细胞表面裂解和脱落[6]。ADAM17参与了FKN从膜结合型的黏附分子变成可溶性的趋化因子的过程。本试验中,COPD急性加重期患者治疗前血清中ADAM-17、sFKN的浓度与TNF-α浓度呈直线正相关性;治疗后血清中ADAM-17、sFKN的浓度与TNF-α浓度无相关性,进一步证实在气道炎性反应过程中,ADAM-17、sFKN均可能与TNF-α一起参与了气道炎性反应过程,并且对病情轻重的判断有一定的临床意义。

  综上所述,TNF-α是COPD炎性反应中一个关键的细胞因子,它从细胞表面的释放需要ADAM-17的作用,而ADAM-17也可以介导趋化因子FKN从细胞表面脱落,TNF-α可以诱导FKN mRNA和蛋白在人气道平滑肌细胞上的表达上调,同时TNF-α可以诱导FKN mRNA和蛋白在人气道平滑肌细胞上的表达上调。因此推测ADAM17、 TNF-α和趋化因子FKN可能共同参与了COPD的炎性反应过程。通过检测ADAM17和sFKN可作为COPD病情加重的一个指标,另外对于相关抑制剂开发,如ADAM17特异性抑制剂研发有望成为COPD的一个新的治疗靶点,为临床治疗和预防提供科学的理论依据。

【参考文献】
    [1] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南( 2007年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(1):8.

  [2] 刘慧芳,李风森,杜丽娟.AECOPD 病情严重程度与痰中IL-8 、TNF-α水平的关系研究[J].临床肺科杂志,2008,13(9):1122.

  [3] 邓军卫,佘 鸥.跨膜肿瘤坏死因子α转换酶与肿瘤坏死因子-α相互关系及抑制调控的研究[J].华西医学2009,24(10):2810.

  [4] 郑柳颖,孙 健,雷明明,等.趋化因子FKN对外周血单核细胞NF -κB和TNF -α表达的影响及蛋白激酶C在其中的作用[J].2008,30(4):310.

  [5] Gemma E.White,David R.Greaves. Fractalkine:one chemokine,many functions[J].Blood,2009,113(4):767.

  [6] Garton KJ,Gough PJ,Blobel CP,et al.Tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme (ADAM17) mediates the cleavage and shedding of fractalkine (CX3CL1)[J].J Biol Chem,2001,276(41):37993.

  [编校:李晓飞/杨宇]

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