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点燃效应的研究和应用进展

首席医学网      2010年07月15日 20:28:39 Thursday  
 
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作者:相红霞, 张刚, 汪东, 李郁金    作者单位:山东省胶州市人民医院药剂科, 山东 胶州 266300 青岛大学医学院第二附属医院急诊科, 山东 青岛 266042

【关键词】  点燃; 点燃效应; 癫痫; 动物模型

  点燃效应(kindling effect)的发现和研究为人类探索大脑的奥秘打开了一个新的窗口。点燃效应与人类的常见疾病癫痫在症状、脑电图、痫样放电等方面相似,点燃(kindling)模型是目前国际上公认的一种较理想的研究癫痫的动物模型,同时,它也是研究脑神经细胞的兴奋性、可塑性、长时程增强等问题最实用的动物模型。本文旨在点燃效应的机制、点燃动物模型的研究及其应用进展等方面进行综述。

  1  点燃的概念
     
  点燃(kindling)是指通过重复不变的亚抽搐剂量的电刺激,导致癫痫活动的强度逐渐增加,最终出现全身性癫痫发作。用化学和药物周期性的亚抽搐剂量稳定刺激也能逐渐诱发出癫痫,并且癫痫的程度逐渐加重,这个过程也称之为点燃。动物一旦被点燃即具有持久性,并伴有自发性发作和皮层电图异常,而刺激部位无明显病理改变,与临床癫痫的特征相似。目前,点燃被公认为是一种较理想的癫痫动物模型[1]。
     
  目前,主要的点燃模型有化学点燃、光或电点燃、脑内点燃、脑组织片点燃等,后三种方法对动物或实验设备要求高。脑内点燃或脑组织片点燃因损伤脑组织不宜进行脑生化研究。
     
  1967年Goddard首次提出实验动物的点燃效应(kindling effect)[2],并首先将其引入脑研究领域。

  2  电点燃
     
  电点燃是指用阈下电刺激诱发癫痫发作的现象,即反复以阈下电刺激脑内核团,使动物脑电及行为的反应性逐渐提高,直至爆发同步异常放电,引起癫痫大发作。
     
  电刺激的性质是出现点燃的重要因素,电刺激的间隔时间是关键的变量。电点燃模型制备的常用参数为:电流强度0.1-1.0mA,频率60Hz,持续1s,刺激间隔时间24h。电流过小不能点燃,过强也不加速点燃形成。刺激间隔过短(如10min)不能诱发点燃。刺激频率在25-150Hz范围内点燃效果相同,低于10Hz的电刺激不易引出点燃现象。
     
  点燃的部位除白质外在多数脑区均有点燃的报告,按点燃的难易程度依次为杏仁核、苍白球、梨状皮质、嗅区、新前皮质、嗅内侧皮质、嗅球、视前区、壳核尾部和海马,但未见小脑点燃发作的报告。越高等的动物点燃所需刺激次数越多,如杏仁核点燃发作在大鼠约12次,而在狒狒约72次。点燃发作似与种属和性别无关。

  3  化学点燃
     
  化学点燃是指用亚惊厥剂量的兴奋剂连续间隔投药,逐渐诱发行为改变直至出现大发作。低于抽搐剂量药物的反复应用,也能诱发出逐渐加重的癫痫发作。
     
  已发现许多化学药物能够引出点燃现象。应用青霉素及氨甲酰胆碱脑内局部注射;可卡因、利多卡因、海马草酸和N-甲基天门冬氨酸和印防已毒素等的全身性应用均能产生点燃作用。戊四唑(PTZ)、兴奋性氨基酸、γ-氨基丁酸(GABA)拮抗剂等全身或脑内给药均能诱发点燃[3]。
     
  化学点燃模型因不损伤脑组织,实验设备要求简单,结果稳定,已被广泛应用于抗癫痫药物敏感性和耐药性实验以及癫痫基础研究,特别适用于神经生物化学和形态结构方面的研究。

  4  点燃效应的机制
     
  Douglas等在点燃动物观察到前穿通路纤维-齿状回颗粒细胞间存在类似于兴奋性突触的长时程增强( Long term potentiation, LTP )效应,可持续2月以上,被称为点燃诱导的突触后增强(kindling-induced synaptic potentiation,KIP)。有学者认为KIP应是一种增强抑制减退现象(facilitation of inhibition failture)[4]。近年发现点燃过程中从单个神经元基因表达的改变,到突触连接处结构重排等,发生了一系列可塑性(plasticity)变化。LTP和KIP形成与N-methyl-D-aspartate(NMDA)受体活性增加具有一致性。
     
  Racine等发现电流刺激某脑区会引发靶神经元长期或永久性功能改变[5],刺激神经通路也会引起靶位点产生LTP效应。
     
  动物某脑区被点燃后,在其相关脑区极易被诱发点燃,称为阳性转移(positive transfer)现象[6]。一侧杏仁核点燃后,对侧杏仁核很易点燃,类似镜灶(mirror focus)现象,这说明杏仁核点燃现象可向对侧杏仁核传播,经第二次泛化至全脑。鼻周皮质(perirhinal cortex)与杏仁核之间也存在转移现象,反映了两区域在癫痫发生上存在相关性。当被点燃的原灶清除后,阳性转移的继发灶仍存在点燃现象。转移现象与癫痫的原发灶、镜像灶和大发作的关系尚待研究,这对控制点燃、甚至临床癫痫有重要意义。
     
  在另一方面,低频刺激(1Hz)可抑制点燃的发展,该效应与LTP不同,被称为“熄灭”效应(quenching)[7],与“长时程抑制”效应(long term depression)相似[8]。在点燃大鼠,熄灭刺激能抑制癫痫发作,可能与后放电及癫痫发作阈值长期显著增加有关。这为临床应用低频刺激治疗癫痫及相关精神神经病提供了实验依据。
     
  Racaine提出构成点燃的电生理机制,与增强作用和爆发棘波反应有关[9],目前尚无异议。在电刺激角束(传入到海马结构的主要外源性兴奋通路)点燃的动物,在海马可描记到波幅明显增大的癫痫样棘波;而在未点燃的动物,电刺激角束,在海马则不能描记到癫痫样棘波。动物一旦被点燃,致癫痫效应持久保留。
     
  许多生化研究已逐渐阐明了点燃的分子生物学基础。这些分子生物学研究分成两大类:一类是神经递质与受体相互作用触发的一系列反应参与的分子机制;另一类为与神经递质直接有关的分子,如合成和降解已知的神经递质,神经递质的稳态水平,神经递质膜受体。大多数研究关注后者。在已知的神经递质中,γ-氨基丁酸(GABA)、苯二氮卓、乙酰胆碱、去甲肾上腺素抑制点燃的发生,谷氨酸(Glu)、亮氨酸(Leu)和蛋氨酸促进点燃的发生;NO在点燃中有促进和抑制点燃的两方面作用,其具体作用机制尚需进一步研究。对于递质与受体相互作用触发的反应链中参与的分子,可能与环核苷酸(cAMP和cGMP)、钙结合蛋白(calmodaulin)、磷酸化作用蛋白有关[10]。

  5  点燃效应在癫痫领域中的应用研究
     
  多年来人们对癫痫的基础研究主要依靠动物模型。研究癫痫点燃的动物模型,可使我们认识癫痫的病因、发病机制、病理等方面的内容,为药物和外科治疗癫痫提供帮助。
     
  一侧颞叶癫痫病人多次发作后,可见双侧能单独放电;明显局限于一侧的颞叶肿瘤病人,癫痫发作可来源于两侧颞叶。活动性癫痫灶在远隔且有突触联系的脑区产生独立的癫痫病灶,这种继发性癫痫损伤-“镜像灶”在啮齿类及蛙均有报道。在难治性疼痛病例的左侧丘脑植入电极,反复电刺激镇痛,伴随疼痛缓解出现右上肢部分性运动发作,后进展为全身大发作,与点燃过程很相似。
     
  某些癫痫发作时,海马可出现典型痫样放电,故可用手术切除海马灶区治疗癫痫。镜灶的发现为外科早期切除癫痫灶、防止其扩散提供了依据。海马点燃研究结果表明,妊娠期间的应激性刺激将会提高其后代(尤其是婴儿期)的癫痫易感性,有助于癫痫发作、特别是小儿癫痫发作的病因研究 。
     
  癫痫机制与细胞内钙离子负荷增加有关,绝大多数抗癫痫药都具有钙拮抗作用。点燃效应也影响胞内钙离子水平。除钙拮抗剂如尼卡地平外,一些影响脑内神经活性肽、递质相关酶及其受体的药物如α2-肾上腺素受体激动剂可乐宁等都能降低点燃模型的细胞内钙离子水平。
     
  点燃模型也被用于筛选和评价药物抗癫痫的能力,可作为药物拮抗复杂部分性癫痫发作的有效模型,用于抗癫痫新药的研究与筛选。
     
  慢性癫痫灶并非突然发生,而有一个发展过程,虽发作有偶然性,但发作机制持续存在,使第二次兴奋传入比前一次更易引起反复同步化放电。既然点燃发作的同步放电由“学习”而来,也可由“学习”转变。迷走神经或小脑反复电刺激可打乱原灶区同步放电而抑制癫痫发作,该疗法是否涉及上述机制尚待研究。

  6  点燃效应在药物成瘾与戒断领域中的应用研究 
     
  药物成瘾(addiction)与戒断的研究是医学领域关注的重点。药物成瘾是由于滥用药物与大脑奖赏系统相互作用产生的慢性、复发性脑疾病,主要表现为强迫性用药和对药物的持续性渴求。
     
  反复应用酒精可导致神经元兴奋性相关化学物质的改变[11],如电压依赖性钙通道过度表达,GABA受体数量减少和亲和力下降,谷氨酸与NMDA型受体结合增加等。在酒精成瘾后戒断易产生酒精性点燃发作。Ballenger等把酒精的摄取与戒断作为点燃刺激考虑,发现伴随酒精滥用震颤等症状不断加重,酒精戒断症候群的分级也不断升高,与点燃发展过程很相似。
      
  可卡因长期应用后,即使用量减少,也能引发边缘系统异常放电及癫痫发作,即被称为“可卡因点燃”[12],其产生与纹状体、杏仁核和海马NMDA受体结合活性增高有关,用卡马西平等抗癫痫药预处理能预防上述异常放电及发作。有趣的是东莨菪碱和α2-受体激动剂可乐宁不仅抑制点燃发作,也是戒毒的有效药物,可见点燃机制可能涉及毒麻药物成瘾与戒断。
     
  最近发现遗传敏感大鼠通过高频声源刺激也易诱发点燃现象,即“听源性点燃”,被用于镇静催眠药成瘾性研究。

  7  点燃效应在精神神经医学领域中的应用研究
     
  点燃效应与精神活动变化的关系令人关注。颞叶癫痫患者44%伴精神病和人格改变。在对某纵火案调查中发现犯罪嫌疑人案发前受到某种刺激,并幻想自己身处在火、烟等的情景中,纵火后仍有幻觉等症状,这被称为“边缘系统精神病激发反应”的点燃性发作[13]。Ballenger等曾设想情感疾病存在点燃样机制,反复生化和心理应激引起叠加生物电改变,导致边缘系统神经元敏感性改变和精神异常。经典的抗癫痫药卡马西平和丙戊酸钠具有边缘系统抗癫痫和抗点燃的特点,并在精神病学被用作情绪稳定剂。
     
  中脑多巴胺(DA)系统功能亢进或受体超敏与精神分裂症密切相关。中脑被盖腹侧区(ventral tegmental area,VTA)是DA神经元集中区域,其DA纤维投射到边缘系统和大脑皮质组成中脑-皮质-边缘系统。VTA神经元点燃性刺激可能是类偏执型精神分裂症及苯丙胺精神病的病因。森本等在VTA用点燃方法制备了慢性精神分裂症模型,为其发病机制及药物研究提供了新方法。
     
  应激刺激可产生精神上的类点燃现象。在人类精神活动中,不仅恶性应激如恐惧等可产生精神上的类点燃现象,良性应激也可产生类点燃现象。某特定画面、颜色、音响、味道触发精神活动异常或癫痫发作并不罕见,如某类癫痫患者有自己通过某种刺激来诱发发作的嗜好。在动物特定脑区埋藏电极可使动物不断学习自我刺激以至达到“偏爱”的程度;在学习训练的动物,反复嗅味刺激可诱发整个嗅球产生的爆发电位活动,这些现象也类似点燃过程。精神领域的这种广义点燃现象对研究人类在信仰、文化、教育等方面的精神活动差异可能有意义。

  8  点燃效应在其他领域中的应用研究
     
  在气功或冥想训练时,反复将注意力高度集中于某一点可产生幻视、幻听等幻觉,随着不断训练与强化,更易进入此状态,这与点燃过程类似。经过气功免疫疗法反复训练后,T淋巴细胞数量增加,β-内啡肽也增加,并出现陶醉感等类似点燃的现象。
     
  点燃效应也可能涉及性活动。雄性大鼠内侧视交叉前区经电刺激点燃后,明显促进交尾行为。为治疗人的性淡漠,自古有用色情文学小说等反复形象刺激的疗法。另外杏仁核点燃会扰乱雄性大鼠的正常生殖功能,导致大鼠血浆中睾酮、雌二醇和催乳激素增加,并伴随睾丸、附睾、垂体重量的显着增加以及前列腺重量的明显降低。
     
  糖尿病与癫痫的关系也正在受到关注,如将注射四氧嘧啶诱发糖尿病的大鼠用于杏仁核点燃,结果后放电时程延长,局灶性癫痫的易感性增加。近代森田疗法和内观(反省)疗法等心理疗法的创立也都可能涉及点燃机制。另外,在睡眠、记忆、精神免疫(psychoimmunology)等方面也已有涉及点燃机制的研究报道。

  9  问题与展望
     
  神经系统是人体中最复杂的系统之一,尽管人类对神经系统的研究已经达到了基因水平,但在神经-内分泌-免疫系统的整合及神经精神疾病的相关研究方面,还进展有限。点燃效应的发现和研究为人类癫痫发病机制的研究提供了新的神经学基础。因此,加强对点燃效应的机制及其临床应用的深入研究,将进一步推动神经科学的全面发展。

【参考文献】
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  [10]Bernstain GM, Mendonca A, Wadia J, et al. Kindling induces an asymmetric enhancement of N-type Ca2+ channel density in the dendritic fields of the rat hippocampus[J].Neurosci Lett, 1999,268(3):155-158.

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