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超滤技术在6APA直通工艺中的应用

首席医学网      2009年04月08日 15:43:38 Wednesday  
 
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作者:高建军 齐志良    作者单位:华北制药股份有限公司, 石家庄050015

【摘要】  6APA直通车工艺是指青霉素发酵液经过滤、乙酸丁酯提取、脱色、脱酯得到青霉素盐的水溶液,然后经酶裂解、萃取、结晶,得到6APA成品。由于青霉素滤液中含有大量可溶性蛋白质很难除去,给6APA直通工艺的应用带来了困难。本文使用Hyflux截留分子量为1×103的中空纤维超滤膜除去青霉素滤液中大部分蛋白类杂质,省去原工艺中破乳剂和丁醇的使用,产品的总收率较对照提高4.6%。超滤处理装置投入运行后1、2年即可收回投资。

【关键词】  青霉素发酵滤液; 超滤; 6氨基青霉烷酸; 制备

  β内酰胺类半合成抗生素因其疗效确切、毒副作用小而广泛应用于临床,其原料6APA的市场需求量也在不断上升。出于降低成本的需要,目前,许多厂家都在进行6APA直通车工艺的研究,即青霉素发酵液经过滤、丁酯提取、脱色、脱脂得到青霉素盐的水溶液,然后经过酶裂解、萃取、结晶得到6APA成品[1]。但由于青霉素滤液中含有大量可溶性蛋白、色素等可溶性杂质,会引起严重乳化现象,需使用破乳剂。这就增加了生产成本,生产工艺比较繁琐,收率降低;另外,在酶裂解过程中,由于杂蛋白的存在,可导致酶活性很快降低,从而降低酶的使用批次及裂解收率。

    李锡源等[2]用截留分子量为1×104的中空纤维超滤膜有效地去除青霉素滤液中的蛋白质杂质,对料液有一定脱色作用,可降低产品色级,提高产品质量。在不使用破乳剂PPB条件下,试验产品的各项指标达到或超过了生产标准,改善和避免乳化现象的发生,同时延长酶的寿命。本文借鉴该研究,使用1×103的中空纤维超滤膜纯化滤液,除去青霉素发酵液中大分子蛋白类杂质,提高了滤液质量,省去破乳剂使用,并对经济效益进行了估算。

    1  实验部分

    1.1  实验材料

    HYFLUX截留分子量为1×103的中空纤维超滤膜[凯能高科技公司(上海)有限公司],青霉素转鼓滤液(本公司青霉素车间),颗粒状固定化青霉素G酰化酶(湖南福莱格公司),其它原料均为工业级。

    1.2  仪器设备

    HYFLUX L2001膜分离设备(凯能公司)、超级恒温水浴锅、pH计、电动机械搅拌、真空泵、电热真空干燥箱。

    1.3  实验方法

    取青霉素滤液100kg左右,检验含量、425和580nm透光度,测量密度、称重,然后使用膜分离设备进行超滤,检验滤液和浓缩液的含量、425和580nm透光度,测量密度、称重。将浓缩液称重,测量密度,检验含量。

    膜再生工艺  纯化水冲净管路;柠檬酸配制成pH3的溶液酸洗30min,结束后纯化水洗净;氢氧化钠配置成pH10的溶液碱洗30min,结束后纯化水洗净。

    2  实验结果及分析

    2.1  膜处理前后滤液质量的改善

    考察了超滤膜对滤液425nm和580nm透光度的改善情况,透光度的变化可以大致反映出滤液中蛋白、色素的去除效果(表1)。

    处理前后滤液的质量得到改善,透光度有了大幅度的提高。

    2.2  HYFLUX膜工艺单元收率

    计算了11批超滤的收率,结果见表2。    表1    超滤对425和580nm透光度的改善(%)

    批次原样品425nm

    透光度580nm

    透光度HYFLUX超滤滤液425nm

    透光度580nm

    透光度第1批0.9122.6416.4980.80第2批1.0913.6421.3483.95第3批0.5114.1921.1284.44

    2.3  浓缩倍数

    采用超滤膜过滤青霉素转鼓滤液,最终的浓缩倍数可以达到10~15倍左右。

    2.4  超滤膜的通量

    将超滤膜的通量变化绘制成曲线。在膜过滤的初始阶段,膜面污染,形成浓差极化层,膜通量下降;在第二阶段,即膜的平台期,膜通量趋于稳定。这正是超滤

    表2        HYFLUX膜工艺单元收率(%)

    批号12345〖〗67891011平均收率99.997.297.19897.597.695.596949999.397.37

    收率=(膜滤液总效价÷进料总效价)×100%。

    膜过滤物料的特点,这是由于泵提供的高流速流体不断冲刷膜表面,使浓差极化层趋于稳定,最终过滤速度也趋于稳定。之后,随着透析水的加入,料液变稀,浓差极化层逐渐消除,使得过滤通量也将逐渐上升,停机前通量维持在15~20LMH。其平均通量稳定在15LMH左右。

    2.5  膜工艺单元的物料衡算

    当浓缩倍数达到10倍时,测定浓缩液以及滤液的效价,计算浓缩10倍时的平衡率,与最终平衡率进行比较,得到如下数据(表3)。

    当浓缩到10倍时,瞬时平衡率仅为90.40%,随着透析水的加入,试验最终平衡率为98.14%,因此实验中有一部分青霉素被吸附在膜表面,膜表面吸附总效价=最终平衡率-瞬时平衡率=7.74%,因为在超滤过程中,浓差极化层稳定,膜表面吸附效价浓度与浓缩液中效价浓度比例关系为一定值A,本试验中A=7.74÷10.89=0.71。

    据此我们可以计算超滤结束时膜表面吸附的青霉素效价占进料效价的百分比=最终浓缩液占进料百分比×A=1.26×0.71=0.89%

    所以膜表面吸附的平衡率=98.14%+0.89%=99.03%

    2.6  膜的清洗及再生

    实验证明,经清洗后,膜通量完全恢复(表4)。

    2.7  超滤滤液生产6APA的效果

    使用超滤液经提炼、脱酯、酶裂解得到6APA,考察收率,结果见表5。

    对照收率按照100%计算,使用超滤液生产6APA比使用滤液收率高4.6个百分点。

    2.8  项目投资回报情况计算

    表3 缩10倍时的平衡率与最终平衡率的比较平衡率=浓缩液及滤液中总效价之和占进料总效价的百分比。表4    膜清洗再生效果表5  6APA收率 超滤膜单元投入后,因滤液质量的改善,使总收率提高4.6%,每年可增加利润565万元。还可以省去提炼过程中的破乳剂,每年可节省费用200万元。

    所以引入超滤膜单元,1、2年可收回投资。

    3  结论

    采用超滤膜处理单元后,过程损失很少,青霉素滤液质量大大改善,后续提炼过程实现稳定可控,6APA总收率得到提高,6APA生产成本大幅下降,经济效益明显。超滤膜处理装置投入运行后1.2年即可收回投资。而且全直通工艺实现后,可省去丁醇的消耗,减少流动资金占用,还降低了对环境的污染,值得推广。

    致谢:本文试验过程得到了凯能高科技工程(上海)有限公司,华北制药股份公司技术处、108车间领导及实验室人员的大力支持,在此表示感谢

【参考文献】
  [1] 刘广春,史美平,李秋元,等. 一种6氨基青霉素氨酸的制备方:中国,CN 1300148C[P].20070214.

[2] 李锡源,栾宝林,韩贵安. 超滤法在抗生素提炼中的应用[J]. 水处理技术,1996,22(4):213~216.

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