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环氧化酶2及其选择性抑制剂与肿瘤演变的研究进展

首席医学网      2012年05月04日 15:47:13 Friday  
 
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作者:徐丽 综述 鲍红光 审校

【关键词】  环氧化酶2 选择性抑制剂 肿瘤演变 研究进展

  早在1988年一项流行病学研究报告发现,长期使用非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)可以抑制结肠癌的发生?发展[1];新近的研究证据表明环氧化酶2(COX-2)参与了肿瘤发生?发展中的许多生物学进程[2]?不同于以往的以核苷酸代谢为抗癌核心的理念,COX-2成为了肿瘤防治的新靶点?大量的流行病学和临床研究结果证实,COX-2及其催化产生的前列腺素产物与肿瘤的演变密切相关,选择性COX-2抑制剂可能阻碍着恶性肿瘤的发展[2]?

  一? 环氧化酶(COX)和COX-2

  COX是合成前列腺素(PGs)过程中重要的限速酶,它可以催化花生四烯酸(AA)转化为各种内源性的前列腺素(PGs),参与了机体的各种病理生理过程,如肾血流量的调节?血小板聚集?排卵?免疫反应?发热?疼痛?炎症反等[3]?目前的研究已发现了3种COX亚型,包括了组织固有管家酶COX-1?诱导酶COX-2和新近发现的被认为是COX-1的剪接体COX-3[4]?

  COX-2属于诱导酶,正常情况下,只在中枢神经系统?肾和精囊组织中表达?可被多种诱导因子刺激而在炎症部位大量合成?表皮生长因子(EGF)?血小板衍生生长因子(PDGF)?炎症细胞因子(白细胞介素2?肿瘤坏死因子等)?内毒素?一氧化氮?紫外线B等可以诱导COX-2的表达?COX-2启动子低甲基化[5]?转录因子NF-κB表达上调[6]?RAS和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号刺激[7]?P53突变都可以促进COX-2在肿瘤形成过程中的表达?

  二? COX-2在肿瘤形成过程中的作用机制

  (一)前致癌物的活化

  COX-2具有环氧化和过氧化酶活性,它通过过氧化反应,激活环境及食物中的多种前致癌物,从而直接激活癌基因或引起抑癌基因突变而导致肿瘤的发生[8]?苯并α芘——存在于烟草中的一种多环芳烃类化合物,被COX水解后转变成二羟基化合物(二羟二醇),经细胞色素P450 1A1(CYP1A1)再一次环氧化形成致癌物二醇环氧化物,具有显著的致癌和诱变作用[9]?

  (二)刺激肿瘤细胞的增殖与分化,促进肿瘤的发生

  COX-2可以刺激肿瘤细胞的增殖,主要是由其催化产物PGE2作用的结果?PGE2与内源性致热源(EP)受体通过G-蛋白偶联受体(GPCR)横向激活同位于细胞膜上的EGFR[10-11], EGFR激活胞质中MAPK/细胞外信号调节蛋白激酶2(ERK2)信号通路[12],参与肿瘤的发生和发展过程?PGE2能够抑制人淋巴细胞的免疫作用,从而抑制了这些淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用[13]?与正常组织相比,几乎所有的肿瘤组织中的PGE2水平都升高,并且PGE2的水平随着肿瘤细胞的生长而逐渐升高[13]?Han等[14]以肝细胞癌(HCC)为模型,研究发现用PGE2或者EP1受体激动剂(ONO-DI-004)处理肝细胞,使其大量表达COX-2,可以明显提高肝细胞EGFR磷酸化和肿瘤细胞的增殖,而EP1受体阻滞剂或EGFR拮抗剂可以阻断这种效应?Wang等[15]研究发现COX-2在正常脑组织中无表达,在胶质母细胞瘤中的表达显著增加,且COX-2阳性组肿瘤细胞增殖指数明显高于阴性组?

  最近有研究发现膜相关性PGE合成酶(mPGEs-1)和COX-2在多种肿瘤中存在共表达的现象,mPGEs-1可能与COX-2共享基因调控机制[16]?Shang等[17]以前列腺癌(PCa)和前列腺增生(BPH)为模型,研究发现mPGEs-1和COX-2在良性前列腺增生组织中不表达或呈弱表达,在PCa组织中呈高表达,而且阳性表达面积均与Gleason分级呈正相关,对两者的相关性分析显示,PCa组织中mPGEs-1和COX-2的表达呈直线相关,由此推测mPGEs-1和COX-2可能在PCa的发生发展中共同发挥作用?

  (三)抑制肿瘤细胞的凋亡

  Bcl-2是一种促进血管生长的抗凋亡因子,通过调节线粒体的整合,抑制凋亡因子(如细胞色素C)的释放,从而降低半胱天冬酶3?9(Caspase-3?9)的活化水平?研究发现,对于稳定转染了COX-2的肿瘤模型,COX-2或脂肪酸CoA裂解酶4(FACL4)的大量表达可以诱导Bcl-2蛋白的表达增高,从而抑制AA诱导的凋亡通路,促进了肿瘤的发展[18]?Li等[19]以食管鳞癌细胞株(EC9706和EC109)为模型,验证了Bcl-2的表达下调和癌细胞的凋亡之间呈剂量效应关系,同时发现阿司匹林和尼美舒利可以通过抑制COX-2的活性,下调Bcl-2的表达,从而促进癌细胞凋亡?野生型p53是一种编码抑癌蛋白的促凋亡因子?Daikoku等[20]研究发现COX-2的过度表达可以下调P53的下游靶基因,从而抑制P53诱导的细胞凋亡过程?

  (四)促进血管的生成

  COX-2促进肿瘤新生血管生成的机制有很多,主要由TXA2?PGE2和PGI2这3种PGs物质间接作用而形成?COX-2促肿瘤血管生成的下游事件主要包括:诱导VEGF的产生;诱导基质金属蛋白酶(MMP)的产生;激活EGFR所介导的血管生成;促进血管的萌生?迁移及管道的生成;抑制白细胞介素12(IL-12)的产生;通过Bcl-2蛋白的表达和蛋白激酶B(Akt)信号传导的激活来提高内皮细胞的存活时间等方面[21]?体外研究表明TXA2能够刺激表皮生长因子迁移并形成血管,而拮抗TXA2可抑制内皮细胞的迁移,同时抑制血管的生成[22]?Smith等[23]发现在人子宫内膜癌中,PGI2受体IP与EGFR相互激活促进新生血管的生成?而由PGE2介导的促血管作用机制主要有:通过激活其受体EP2,借由蛋白激酶A和ERK/c-Jun N末端蛋白激酶1(JNK1)信号转导通路,促进VEGF的表达[5];通过成纤维生长因子受体(FGFR-1)调节血管生成[24];诱导缺氧诱导因子1α(HIF-1α)从而增强VEGF的表达[25]?Kong等[26]观察了80名脑胶质细胞瘤患者的VEGF水平和MVD以证明COX-2在肿瘤血管生成中的作用,免疫印迹分析结果显示68.8%患者呈COX-2过度表达,并且在COX-2过表达的肿瘤组织中,VEGF水平和MVD显著增高;同时COX-2与VEGF的表达与MVD值均呈正相关,COX-2与VEGF的表达也呈正相关?王永来等[27]应用免疫组化法分别检测HIF-1α和VEGF在子宫内膜组织中的表达,研究结果显示,HIF-1α在正常子宫内膜?子宫内膜不典型增生和子宫内膜癌组织中阳性表达率增加增高,分别为21.4%?41.7%?63.3%,而VEGF在上述三种组织中阳性表达率分别为14.3%?25.0%?56.8%;表明HIF-1α和VEGF在子宫内膜癌组织中的表达水平明显高于正常子宫内膜组织,且两者的表达呈正相关?

  (五)促进肿瘤的浸润和转移

  肿瘤的侵袭转移受到不同基因的调控,包括许多具有转化作用的基因(癌基因)?变异型的p53?Rb等抑癌基因以及某些过度表达的生长因子(EGF?PDGF等)及其受体?其转移机制涉及以下几个方面[28-30]:细胞间的黏附性下降;基质金属蛋白酶(MMPs)等蛋白水解酶降解细胞外基质;转移及侵袭性增加;活跃的细胞脱离原发病灶,侵入周围组织;细胞在转移灶中迅速增殖?Cheng 等[31]采用免疫组织化学染色法检测到COX-2在胰腺癌组织及其附近的血管内皮细胞内均呈阳性表达,MMP-2在胰腺癌组织中的表达明显增强,并且MMP-2的表达在有淋巴结转移者和无淋巴结转移者之间的差异具有统计学意义,同时COX-2和MMP-2在胰腺癌组织中的表达呈正相关,从而证实了COX-2对MMP-2的激活和诱导作用以及它们在肿瘤发生发展过程中的协同作用?

  上皮钙黏素(E-cadhetin)是一种调节细胞的活动?促进细胞间黏附的跨膜糖蛋白,研究证明E-cadhetin与肿瘤细胞的侵袭转移行为密切相关[32]?Tae等[33]研究发现用佛波豆蔻醚乙酸盐(PMA)刺激膀胱癌细胞株5637后引起COX-2的表达水平上调,伴有E-cadhetin的低水平表达,并增加了肿瘤细胞的活动力,而吲哚美辛(消炎痛)或敲除COX-2基因则会提高E-cadhetin的表达水平并减弱细胞的活动力;此外COX-2和E-cadhetin之间的表达呈负相关?

  (六)抑制机体的免疫功能

  Pockaj等[34]研究发现了COX-2?PGE2高表达的乳腺癌患者中,IL-12?干扰素等Th1型细胞因子表达减少,IL-10?IL-4等Th2型细胞因子的表达增加?肿瘤细胞释放集落刺激因子(CSF),导致巨噬细胞的激活,从而刺激PGE2的合成,而PGE2可以抑制调节免疫功能的细胞因子的表达?T细胞和B细胞的增殖以及自然杀伤细胞(NK)的细胞毒性作用[35-36]?在一项以鼠Lewis肺癌(LLC)为研究模型的实验中,COX-2抑制剂逆转肿瘤对于淋巴细胞的免疫抑制,下调IL-10的表达,伴有IL-12的表达增加,从而使机体的抗肿瘤机制重新得到平衡,抑制了肿瘤的生长?同COX-2抑制剂一样,用抗PGE2单抗治疗荷瘤小鼠可以抑制肿瘤的生长?

  三? COX-2在常见肿瘤及癌前病变中的表达

  目前,大量的流行病学和临床研究证明了COX-2在结肠癌?肝癌?胃癌?食道癌?肺癌?口腔癌?胰腺癌?乳腺癌等多种肿瘤组织中过度表达,并且其表达强度与肿瘤的组织类型和分化程度密切相关[2]?COX-2不仅可以表达于肿瘤细胞中,在肿瘤组织中的其他非癌性细胞(如巨噬细胞等)?肿瘤血管系统和邻近新生血管系统中都能够大量的表达?Nasir等[37]报道COX-2的表达水平从癌前病变发展至子宫内膜腺癌的过程中逐渐增高,提示COX-2的表达可能是正常细胞转化成肿瘤细胞的信号?Larkins等[38]研究发现COX-2在乳腺癌组织中大量表达,且过度表达COX-2的肿瘤细胞活力高,并且具有很强的浸润和转移能力?Li等[39]研究发现COX-2在胃癌组织中的表达明显高于正常胃组织,并与胃癌的TNM分期?淋巴转移?远处转移和肿瘤直径相关?

  四? 选择性COX-2抑制剂与肿瘤的治疗

  (一)选择性COX-2抑制剂在肿瘤化疗应用中的临床前研究

  体外模型研究提示选择性COX-2抑制剂与传统的化疗药联合使用可产生协同作用,增强化疗药的灭瘤作用,并同时减轻其副反应?Bassiouny等[40]发现,氟尿嘧啶和环磷酰胺联合塞来昔布来治疗人肝细胞癌时,引起肿瘤细胞的大量凋亡,联合治疗取得的效果优于以往单纯的化疗效果?在一项体内研究中,Gao等[41]发现塞来昔布使得肝细胞癌对氟伐他汀的反应性增加,比起单独的化疗更能抑制肿瘤细胞的增殖?Kaneko等[42]研究证实了选择性COX-2抑制剂吡罗昔康与伊立替康联合使用治疗人神经母细胞瘤的疗效较单用更为显著?

  (二)选择性COX-2抑制剂在肿瘤放疗应用中的临床前研究

  临床前试验研究发现,过度表达COX-2的体内外的肿瘤细胞模型中,选择性COX-2抑制剂能够强化肿瘤的放疗效果?Klenke等[43]发现对于接种人肺癌细胞株A549的小鼠,塞来昔布强化了放疗对肿瘤的抑制作用,两者的联合使用效果优于单独的作用?在一项细胞实验中,Ma等[44]以高表达COX-2的胶质母细胞瘤细胞株CD133(+)为模型,研究发现塞来昔布增强了CD133(+)细胞株对辐射的敏感性CD133(+)细胞的生长;而对COX-2(-)的CD133(-)细胞株无此作用?

  (三)联合应用选择性COX-2抑制剂和EGFR拮抗剂的临床前研究

  研究已经证实了肿瘤形成的过程中,COX-2和EGFR之间存在着一定的联系,由此可以推测选择性COX-2抑制剂和EGFR拮抗剂可以联合应用于肿瘤的防治?Buchanan等[45]以小肠肿瘤为模型,对C57BL/6J-ApcMin+/?小鼠联合使用塞来昔布和厄洛替尼(EGFR拮抗剂),结果发现两者通过相加作用来抑制肿瘤的生长?

  (四)选择性COX-2抑制剂用于肿瘤治疗的临床试验

  选择性COX-2抑制剂与其他靶点的抗肿瘤药物的联合使用已经进入临床试验阶段?Altorki等[46]在食管癌患者中联合使用了紫杉醇?顺铂和塞来昔布,39例受试者在术前进行了两个周期的化疗,并同时每天使用塞来昔布,临床结果显示相比于COX-2(-)的患者,62%的COX-2(+)患者出现了阳性效果,并且其远期存活率也相对较高;此外,在应用了塞来昔布之后,肿瘤细胞中COX-2和PGE2的水平显著下调?与此同时,在临床上至今并未发现与肿瘤化学预防相关的不良反应[46]?另一项Ⅱ期临床试验以放化疗联合选择性COX-2抑制剂治疗的直肠癌患者为研究对象,研究者在原本使用氟尿嘧啶联合放疗进行治疗的基础上再加入选择性COX-2抑制剂塞来昔布的应用,结果表明几乎所有受试者均得到了优于以往的临床效果,同时也抑制了肿瘤的发展[47]?

  五?选择性COX-2抑制剂的使用现状和前景

  COX-2在人类多种肿瘤中的过度表达,在肿瘤的发生?发展进程中起到了重要作用;其选择性抑制剂的抗肿瘤活性使得其被越来越多的应用于临床中?选择性COX-2抑制剂的胃肠道不良反应少,但却会引起心血管方面的不良反应,比如肺栓塞?心肌梗死?卒中等?有研究表明,在连续使用了33个月大剂量(400 ~ 800 mg/d)的塞来昔布后,试验组患心血管疾病的概率高出安慰组的2.4倍?尽管如此,COX-2依然是人们研究的热点?目前对于选择性COX-2抑制剂抗肿瘤作用的研究多限于动物实验和体外实验,这类药物在肿瘤治疗中的应用剂量?具体疗程以及确切的临床的疗效还需要更进一步的研究和探讨?此外,研究者大多以恶性肿瘤为研究模型,而对于选择性COX-2抑制剂在良性肿瘤中的研究也值得引起关注?随着人们对COX-2在肿瘤形成过程中机制的深入探讨,选择性COX-2抑制剂将成为肿瘤治疗史上新的突破点?

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  (本文编辑:孙玉玲)

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