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D-二聚体在深静脉血栓形成诊断中临界值的确定

首席医学网      2012年05月04日 15:32:30 Friday  
 
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作者:汪波 徐向东 刘敏 姜傥 张式鸿 欧阳涓 蔡丹    作者单位:510080 广州,中山大学附属第一医院检验科(汪波?刘敏?姜傥?张式鸿?欧阳涓?蔡丹),血管外科(徐向东)

【摘要】  目的 评估D-二聚体的临床应用价值并建立D-二聚体在深静脉血栓形成(DVT)诊断中的临界值?方法 应用免疫比浊法分别检测DVT患者108例,非DVT可疑患者94例及健康对照96例的血浆D-二聚体含量,通过绘制接受者工作特征曲线(ROC)确立本实验室D-二聚体在DVT诊断中的临界值?结果 与非DVT可疑患者相比较,DVT患者D-二聚体水平显著增加(P < 0.01);与健康对照组比较,非DVT可疑患者D-二聚体水平显著增加(P < 0.01),DVT患者中D-二聚体的ROC曲线下面积为0.914(SD:0.030;95%CI:0.86 ~ 0.97),临界值为250 μg/L(敏感度0.85,特异性0.89,Youden指数0.74,阴性似然比0.17)?结论 D-二聚体有较高的临床应用价值?建立本实验室的D-二聚体临界值有助于临床对DVT的安全排除?

【关键词】  接受者工作特征曲线; 深静脉血栓形成; D-二聚体; 临界值

 【Abstract】 Objective To evaluate the clinical signification of D-dimer and determine it′s cut-off value for patients with deep venous thrombosis (DVT) in the local laboratory. Methods Plasma D-dimer levels were measured by immunoturbidimetric method in 108 cases with DVT, 94 suspected patients without DVT and 96 healthy subjects. The results were compared and the cut-off value was determined by the receiver operating characteristic curve analysis. Results The plasma levels of D-dimer were significantly higher in patients with DVT than in patients without DVT (P < 0.01) and those were significantly higher in patients without DVT than in healthy subjects (P < 0.01). The area under the curve was 0.914 for DVT (SD:0.030; 95% CI:0.86-0.97). The appropriate cut-off value of D-dimer for the patients with DVT was 250 ?滋g/L(sensitivity 0.85, specificity 0.89, Youden’s index 0.74, negative likelihood Ratio 0.17). Conclusions The D-dimer level is a valuable indicator in the clinical medicine. The appropriate cut-off value of D-dimer in the local laboratory will rule out DVT more safely.

  【Key words】 Receiver operating characteristic curve; Deep venous thrombosis; D-dimer; Cut-off value  据统计,静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)在西方国家的发病率约为1/1000[1]?在美国,每年大约有30 ~ 60万人患有VTE,并呈逐年上升趋势[2-3]?与白种人相比较亚洲人群深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)发病率稍低但上升速度非常快[4-5]?VTE包括肺血栓栓塞症(pulmonary embolism,PE)和DVT?PE与DVT是同一疾病在不同阶段,不同部位的表现,约50% ~ 80%的DVT可无临床表现,由于可以并发猝死率极高的PE和远期下肢深静脉功能不全,其危害极大,因此对DVT的快速准确的诊断具有重要的临床意义?静脉造影是诊断DVT的金标准,但因其价格昂贵和具有侵袭性使其应用受到限制?一些非侵袭性的诊断方法,如静脉加压超声或二维扫描则应用广泛,但仍然比较昂贵并且需要专门的技术人员操作?D-二聚体检测虽然安全?简单?快速?经济,敏感度高,但其特异性低?如果将D-二聚体检测和超声波联合使用,即只有当患者的D-二聚体浓度高于临界值时,再采用更特异的超声波检查,这样可极大减少时间?人力和物力的花费?所以DVT诊断中D-二聚体临界值的确定则显得非常重要?我们通过对DVT患者?非DVT可疑患者及健康人群的D-二聚体水平的比较和ROC曲线的绘制来分析D-二聚体临床应用价值并确定本实验室的D-二聚体对DVT患者的临界值?

  对象与方法

  一?对象

  选择2010年2月至2011年4月在我院就诊的可疑DVT患者202例,经下肢静脉彩色多谱勒超声检查后确诊的未经任何治疗的DVT的患者108例,其中男54例,女54例,平均年龄(45 ± 15)(18 ~ 83)岁;无DVT可疑患者94例,男50例,女44例,平均年龄(44 ± 13)(23 ~ 87)岁,经临床确诊后,这些无DVT可疑患者病史如下:骨科术后33例,肝脏疾病25例,恶性肿瘤20例,创伤7例,炎症感染9例?同时选择门诊健康人群96例,其中男50例,女46例,平均年龄(42 ± 12)(21 ~ 85)岁?

  二?方法

  1. 标本的采集和处理:取静脉血2.7 ml,加入含1 × 109 mmol/L枸橼酸钠0.3 ml的抗凝管,3000 r/min离心10 min,血浆分离后2 h内完成检测?

  2. D-二聚体的检测:采用免疫比浊法检测血浆D-二聚体,检测仪器为CA7000全自动凝血仪(日本sysmex公司),检测试剂均为仪器厂家提供的配套试剂(D-Dimer PLUS,德国SIEMENS 公司),操作按说明书进行?

  3. 下肢静脉加压超声检查:选用线阵式探头,频率5 ~ 10 MHz,由近至远分别显示髂总?髂外股静脉?腘静脉?胫前?胫后静脉?腓静脉及肌间静脉血栓形成情况?

  三?统计学处理 应用SPSS 13.0软件进行统计学处理,计量资料用 x ± s表示,组间比较用Mann-Whitney U检验,P < 0.05表示差异有统计学意义?以一系列的数值为临界点,以每个临界点对应的敏感度为纵坐标,1-特异度为横坐标作图,建立接受者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)?

  结 果

  DVT患者血浆D-二聚体水平显著高于非DVT患者,非DVT患者血浆D-二聚体水平高于健康对照组,组间比较差异有统计学意义(P均 < 0.01)?见表1?以DVT患者和健康对照组所测得的D-二聚体数值进行ROC分析,结果显示ROC曲线下面积为0.914(SD:0.030;95%CI:0.86 ~ 0.97),D-二聚体临界点为250 μg/L,此时敏感度?特异度?Youden指数和阴性似然比分别为0.85?0.89?0.74?和0.17(图1)?各临界值及其诊断评价指标见表2?

  讨 论

  ROC曲线又被称为接收者工作特征曲线,自20世纪80年代以来该分析方法被广泛应用于医学诊断试验性能的评价[6-8]?常见的医学诊断实验指标有敏感性?特异性?Youden指数?阳(阴)性似然比?阳(阴)性预测值?这些指标均与诊断界值(或阈值)的选取有关,因此,为了更全面地评价检测方法的诊断价值,必须考虑各种可能的诊断界值?ROC曲线则是将一系列的可能数值作为临界点,继而得到不同的灵敏度与特异度,然后以灵敏度为纵坐标,1-特异度为横坐标绘制而成,从而能动态地?客观地反映诊断系统的价值?从本质上来讲ROC曲线反映的是随诊断界值改变而动态变化的敏感性和特异性曲线,它弥补了临床实验诊断项目中灵敏度升高则特异性下降,而特异性升高则灵敏度会下降的缺陷,是一种全面准确评价诊断实验的有效工具[9]?

  ROC曲线在医学方面的应用之一是ROC曲线下面积(记为AZ)可反映诊断实验的价值大小,这一指标的取值范围为0.5 ~ 1,完全无价值的诊断AZ = 0.5;完全理想的诊断AZ = 1?一般认为AZ在0.5 ~ 0.7之间,表示诊断价值较低;在0.7 ~ 0.9之间表示诊断价值为中等;0.9以上表示诊断价值较高[10]?从图1中我们可知在DVT患者中D-二聚体的ROC曲线下面积为0.914,说明D-二聚体在DVT中有较高的诊断价值,其次表1亦显示DVT患者的D-二聚体水平显著高于非DVT患者的水平,进一步证明了D-二聚体对于DVT患者的诊断价值,同时,非DVT的患者D-二聚体水平又明显高于健康对照组,说明D-二聚体在DVT患者体内的增加是非特异性的,其他的疾病如肝脏疾病?肿瘤?大手术后?创伤?严重感染等也可导致患者体内D-二聚体一定程度的升高,尽管升高的原因目前并不十分明确,但它则提示有VTE生成的可能性?Knowlson等[11]通过实验认为D-二聚体水平与癌症患者的生存期呈负相关?对那些大于60岁且无VTE的人来说,高水平的D-二聚体有提示他们可能患有癌症的作用,并且D-二聚体的含量与潜在肿瘤细胞的扩散程度高度相关?因此,通过以上分析我们认为D-二聚体检测有助于提高DVT的诊断,对于非DVT其他疾病来说,可通过对D-二聚体的动态监测来预防患者VTE的发生以及对病情进展情况的了解,治疗效果的观察和对预后的判断?ROC曲线的另一作用是确定检测的临界点?一般认为D-二聚体由于其具有较高的灵敏度和较低的特异性而常用于DVT的排除,在欧洲和北美D-二聚体检测一般采用酶联免疫吸附法,其临界值为500 μg/L[12],低于此临界值即可被排除,若高于此数值须进一步进行下肢静脉加压超声检查,但在工作中我们发现此临界值并非适合我院,因为我院实验室采用的是免疫比浊法?从表2我们发现,当D-二聚体的临界值为500 μg/L时,灵敏度为67%,特异性为98%,但漏诊率则高达33%,即108例DVT患者中大约有36例被漏诊?当D-二聚体的临界值为50 μg/L时,灵敏度为94%,尽管漏诊率降低至6%,但特异性则只有32%,这样势必会导致大量假阳性结果,进而会有更多的患者进行不必要的影像学检查?因此我们认为只有兼顾灵敏度和特异性建立的临界点才既有助于医师的临床诊断又可减轻患者的负担?根据ROC曲线最佳临界点确定的原则一般选择曲线上尽量靠近左上方?结合统计结果得到Youden指数最大并且阴性似然比为最小的切点为临界点?从图中我们可看出曲线上靠近左上方的D-二聚体数值为250 μg/L,此时灵敏度为0.85,特异性为0.89,Youden指数为0.74,阴性似然比为0.17,因此我们认为对于DVT患者来说,本实验室D-二聚体的临界值为250 μg/L,而非500 μg/L?可见对于我们实验室来说500 μg/L并非合适的临界点,这主要是由于不同的实验室D-二聚体检测方法之间存在差异,不同的试剂盒使用的抗体及其捕获的相应抗原之间存在差异,标本的稀释度?检测限度和孵育时间存在差异使得D-二聚体检测难以标准化,Boeer等[13]曾对6种D-二聚体检测方法进行比较,发现尽管这些方法对DVT的ROC曲线下面积相差无几,但它们的灵敏度和特异性均存在着差异?因此我们建议每个实验室对自己采用的D-二聚体实验方法应进行严格的临床试验研究,确立适合本实验室的临界点,从而进一步提高临床对DVT中的安全排除?当然250 μg/L并不是本实验室的最佳临界点,因为毕竟还有15%的漏诊率,即108例DVT患者中大约有16例被漏诊,因此在不降低特异性的同时如何进一步降低漏诊率即提高灵敏度至100%从而建立本实验室最佳临界点还需进一步深入研究?

  (本文图1见光盘)

【参考文献】
    Spencer FA, Emery C, Joffe SW, et al. Incidence rates, clinical profile, and outcomes of patients with venous thromboembolism. The Worcester VTE study. J Thromb Thrombolysis, 2009,28(4): 401-409.

  Beckman MG, Hooper WC, Critchley SE, et al. Venous thromboembolism: a public health concern. Am J Prev Med, 2010,38(4 Suppl):S495-S501.

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  Swets JA. Measuring the accuracy of diagnostic systems. Science, 1988,240(4857):1285-1293.

  Knowlson L, Bacchu S, Paneesha S, et al. Elevated D-dimers are also a marker of underlying malignancy and increased mortality in the absence of venous thromboembolism. J Clin Pathol, 2010,63(9):818-822.

  Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med, 2003,349(13):1227-1235.

  Boeer K, Sieqmund R, Schmidt D, et al. Comparison of six D-dimer assays for the detection of clinically suspected deep venous thrombosis of the lower extremities. Blood Coagul Fibrinolysis,2009,20(2):141-145.

  (本文编辑:孙玉玲)

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