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环氧化酶2在胃癌发生发展中的作用研究进展

首席医学网      2011年02月10日 13:46:09 Thursday  
 
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作者:吴 旭,欧阳文卫    作者单位:(湖南省长沙警备区卫生所,湖南 长沙 410018)

【关键词】  胃癌;环氧化酶2;幽门螺旋杆菌

胃癌是严重危害人类生命健康的恶性肿瘤,传统的治疗方法不足以降低其致死率。探索胃癌新的防治措施及其发生发展的分子机制一直为人们所关注。环氧化酶2(cyclooxygenase2,COX2)是分解花生四烯酸、生成各种内源性前列腺素(PG)过程中重要的诱生型限速酶。近年来的研究发现,COX2在胃癌中的表达明显增高,而抑制COX2表达有可能预防和逆转胃癌的发生,表明COX2在胃癌的发生发展过程中起重要作用,COX2有望成为胃癌防治的一个新靶点,所以研究COX2与胃癌的关系具有重要意义[1]。本文结合国内外文献,就COX2参与胃肠肿瘤发生发展的分子机制研究进展综述如下。

  1 COX2在胃癌中的表达及其临床意义

  大量的临床病理研究显示,胃癌组织中COX2的表达增加,而正常胃粘膜组织中未见表达。不表达COX2的胃癌细胞,与其GPG岛的甲基化有关,脱甲基化可恢复COX2的表达。除了胃癌组织,癌前病变中也发现COX2高表达。并且,在胃癌癌前病变恶变为胃癌的过程中,COX2的表达是逐渐增加的,提示COX2参与了胃癌的发病过程[2]。有学者发现在不同组织类型的癌细胞内COX2的胞内定位略有不同。COX2在胃癌组织中的高表达状态与与胃癌的微血管密度(micro vessel density,MVD)、血管侵袭、低凋亡率及淋巴结的转移都有着一定的相关性。为了验证COX2的表达与胃癌临床病理特征、血管生成及患者存活率的关系,Lazar等[3]检测了61例手术切除的胃癌标本中COX2的表达。结果表明COX2的表达与肿瘤的侵袭程度、淋巴结转移及TNM分期明显相关,但是与患者预后无明显关联。COX2在胃癌的形成过程中起重要作用,也许是胃癌发生的早期事件,COX2的表达和胃癌的侵润深度相关[3]。用RTPCR法测定33例胃癌手术标本中COX1和COX2的表达量,对标本中COX2抗体同时行免疫组化染色和常规组织学测定,发现胃癌中COX2表达指数明显高于正常粘膜(P<0.05),COX2指数随着胃癌组织的浸润深度而升高。免疫组化显示COX2蛋白弥散于肿瘤细胞的胞浆中,而不存在于细胞间质或非癌性筋膜中。用斑点杂交测定了104例胃癌手术标本中的COX2蛋白表达情况,同样证实COX2在胃癌组织中的表达上调。COX2的表达情况可能与胃癌的组织来源有关,用免疫组化法测定67例胃癌标本中肠型胃癌(高分化)的COX2阳性率为58%,而在弥散型胃癌(低分化)中的阳性率低仅为6%。总之,COX2在胃癌组织中高表达,且这种高表达状态与胃癌的发生、侵袭和转移、病理分期有明显关联。COX2有可能成为胃癌诊断和治疗的分子标志。

  2 COX2与幽门螺旋杆菌感染的关系

  幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是胃癌发病的Ⅰ类致癌原,从Hp感染到胃癌的发生大致过程为:Hp感染→单纯性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生(以大肠型上皮化生更易癌变)→不典型增生→胃癌。在这个过程中,COX2的表达有逐渐增加的趋势,并与Hp感染有着正相关关系[4]。王海滨等[5]用Hp喂养小鼠可见胃粘膜COX2显著增多,而抗Hp治疗后,COX2表达则明显降低,与Hp共孵育的胃癌细胞内的COX2的表达也明显增多[6]。检测发现COX2在胃癌组织中的表达明显升高,并且在Hp相关性胃癌中表达75.76%,较非Hp阳性的胃癌中表达增高,Hp感染可增强COX2的表达。目前,Hp感染诱导COX2表达上调的机制尚未明确。Hp亚群Hp99通过活化AP1的活性,诱导AGS细胞cfos、cjun的表达,从而诱导COX2和iNOS的表达。Hp感染可以诱发胃炎症反应,产生许多炎性细胞因子可以使COX2的表达上调。有作者为了在体内验证COX2的下游基因,Hp感染后加入COX2抑制剂(NS389),Hp感染影响了385个基因的表达[7]。与COX2有关的基因有160个,包括影响胃生理特征的基因(胃泌素,Galr1)、上皮屏障功能基因(Tjp1,connexin45,Aqp5)、炎症相关基因(Icam1)、凋亡相关基因(Clu)和增生相关基因(Gdf3,Igf2)。单独用NS389治疗后导致140个基因的改变,这些基因的改变都是在COX2不同表达的基础上发生的。这些结果表明COX2与胃的炎症发生、上皮细胞修复及完整性方面有关。COX2过表达在Hp相关性胃癌中起着重要作用。在MKN45细胞中COX2蛋白、mRNA及其启动子活性均显著增加。并且Hp刺激了p38MAPK及其下游因子ATF2的磷酸化。COX2的表达被p38MAPK的抑制剂抑制。这些结果表明Hp诱导p38MAPK/ATF2信号传导途径是COX2表达的重要机制。Hp感染可使胃泌素的表达增加,后者可以促使COX2的表达,使COX2的mRNA的半衰期延长[8]。用胃泌素释放肽(gastrinreleasing peptide,GRP)抑制剂可以降低癌组织的COX2的表达。Hp感染还可以作为其他诱导因子(如高盐饮食)诱导COX2表达的基础。

  3 COX2促进胃癌血管生成和淋巴结转移

  肿瘤浸润和转移与血管和淋巴管的增生有密切联系,多种细胞因子如VEGF、成维细胞生长因子(FGF)、活化蛋白1(active protein1)等都可以促进血管和淋巴管增生,促进肿瘤转移。VEGF是决定胃癌患者不良预后的一个相对独立因素[9]。COX2的催化产物PGE2通过EP(Eprostanoid)受体激活Her2/neu酪氨酸激酶信号通路及活化剂蛋白(activator protein1)和转录激活因子(ATF4)促进VEGF表达[10]。在EP3基因敲除小鼠Lewis肺癌模型的肿瘤血管生成受到明显抑制,也证明COX2是通过PGE途径促进血管增生,VEGF反过来又能促进COX2的表达,其相互作用被某些因素(如炎症)激发后,即可加速恶性肿瘤的发生与发展。FGF2促血管生成作用同样依赖COX2,用COX2抑制剂celecoxib可阻断血管增生,抑制肿瘤的生长。FGF又可通过Akt信号通路促进COX2的表达,二者对血管增生有协同作用[1112]。COX2基因敲除或添加COX2抑制剂可抑制胃癌的发生。COX2抑制剂可以诱导细胞凋亡、减少血管生成,阻碍钾离子通道,COX2可以调控Notch1信号传导途径在胃癌的侵袭和转移过程中的作用[13]。

  4 COX2促进胃癌细胞增生抑制细胞凋亡

  有研究表明,COX2可以抑制胃癌细胞的凋亡,促进细胞增生[11]。这可能是由于COX2对许多凋亡基因或抗凋亡基因的调控作用,从而打破凋亡基因与抗凋亡基因之间的平衡。bcl2基因是一个重要的抗凋亡基因。有作者认为COX2可能是bcl基因的上游调节者,COX2是通过PI3K信号途径来上调凋亡抑制蛋白Bcl2家族成员中的MCL1表达,使癌细胞凋亡受抑[14]。使用COX2抑制剂后发现死亡受体和凋亡信号通路的关键酶胱冬酶(Caspases)的表达增加,表明COX2可能有抑制死亡受体表达的作用。COX2的过表达可以使转化生长因子的抗细胞增殖活性减弱。COX2还可以减弱抑癌基因Fas介导的细胞凋亡信号[1516]。有作者检测了COX2抑制剂celecoxib对BGC823细胞凋亡、增生及细胞周期的影响,结果发现celecoxib可抑制BGC823细胞的生长,增强细胞在G1期的比例,减少细胞在S期的比例,增强细胞的凋亡率,并且增强P21和Fas的表达。COX2抑制剂可以增强胃癌细胞凋亡率,抑制血管生成[1718]。COX2抑制剂抗肿瘤效应可能与下调AktGSK3beta、FKHR,上调caspase9的活性。通过RNA干扰抑制COX在SGC7901中的表达,可以抑制细胞的增生,诱导细胞凋亡,但是对细胞周期无明显影响,RNAi是胃癌基因治疗的有效手段之一。

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  (编辑:郭光金)

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