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黄芩苷对动脉粥样硬化作用机制的研究进展

首席医学网      2012年07月22日 15:16:09 Sunday  
 
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作者:顾琼琼 刘向群    作者单位:(山东大学齐鲁医院干部保健科,山东 济南 250012)

【关键词】  黄芩苷;动脉粥样硬化

  动脉粥样硬化(AS)主要累及大动脉及中动脉,特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉,其他常见的AS类型还有小动脉硬化和动脉中层硬化。其特点是受累动脉的病变从内膜开始,先后有多种病变合并存在,其基本病变是动脉内膜的脂质沉积、内膜灶性纤维灶、粥样斑块形成,导致管壁变硬、管腔狭窄,并引起斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成等一系列继发性病变,特别是发生在心和脑等器官,可引起缺血性改变。血脂异常、血压增高、吸烟、糖尿病、肥胖等都是动脉粥样硬化的危险因素。关于动脉粥样硬化的发病机制,目前尚无定论。曾有多种学说从不同角度来阐述,包括脂质浸润学说、损伤应答学说、单核巨噬细胞作用学说、平滑肌细胞突变学说和炎症学说等。抗AS药物主要从调节血脂、抗凝、抗炎等方面,抑制或延缓AS发生发展,保护心脑等重要脏器的血管。近些年来发现,中药亦具有良好的抗AS的作用。

  中药黄芩为唇形科植物,味苦,性寒。归肺、肝、胆、大肠、小肠经,功能清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎〔1〕。黄芩苷(baicalin)是由黄芩的干燥根中提取的一种黄酮类化合物,是黄芩的主要有效成分之一,是黄芩及其制剂的主要质量控制指标成分,据药理学研究报道,黄芩具有抗微生物、抗变态反应、降压和镇静、利胆、保肝和解痉等作用。近年来,大量研究发现,黄芩苷具有抗动脉粥样硬化作用。其可能的作用机制如下:

  1 调节血脂及抗氧化

  血脂异常是指血浆总胆固醇(TC)和(或)甘油三酯(TG)的异常增高。AS病变中的脂质来源于游离胆固醇及胆固醇酯(CE)、TG、磷脂和载脂蛋白B(apoB)的浸润。大量动物实验证明,长期高脂饮食可以制作出AS的模型。流行病学资料显示,AS的严重程度随血浆胆固醇水平的升高呈线性加重,血浆胆固醇的浓度与冠心病死亡率呈正相关关系。

  近年来研究发现,低密度脂蛋白(LDL)被动脉壁细胞氧化修饰后具有促进粥样斑块形成的作用〔2〕。目前认为,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是最重要的致AS因子,是损伤内皮细胞和平滑肌细胞的主要因子。ox-LDL本身具有细胞毒作用,可以促进巨噬细胞形成泡沫细胞,刺激内皮细胞多种炎性因子和黏附分子表达释放,诱导内皮细胞和平滑肌细胞增生、移位。Diehm等〔3〕研究发现ox-LDL可以使泡沫细胞坏死崩解,形成粥样细胞。相反,高密度脂蛋白(HDL)可通过胆固醇逆向转运机制清除动脉壁的胆固醇,防止AS的发生。此外,HDL还有抗氧化作用,能防止LDL的氧化,并可竞争性地抑制LDL与内皮细胞的受体结合而减少其摄取。高水平的LDL和低水平的HDL在AS的发生与发展中有着重要的意义〔4〕。马珺等〔5〕研究显示,无论是黄芩苷晚期治疗应用,还是早期预防,都能够显著降低血清及肝脏中总胆固醇和LDL,而且黄芩苷预防组可以升高肝脏中的HDL水平,证明黄芩苷可以通过调节血脂及抗氧化对AS起保护作用。

  2 对凝血和纤溶系统的作用

  冠心病患者体内的凝血活性明显增强,且血液黏稠度与冠心病的严重程度呈正相关,改善高凝状态能减少动脉粥样硬化血栓时间的发生,说明冠心病患者凝血功能异常活跃,纤溶功能降低,影响机体纤溶系统活性的生物活性分子,对调节血液通畅、防止动脉硬化起重要作用。凝血和纤溶活性失调是促进AS病变血管血栓形成的因素之一。凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)作为凝血和纤溶的联系纽带发挥抑制纤溶的作用,参与了AS的发生发展。研究显示〔6〕,高脂血症的女性TAFI水平较高。Schroeder等〔7〕发现冠心病患者静脉和冠状动脉内的TAFI水平比对照组明显升高,TAFI水平和血浆TC、纤维蛋白原浓度具有相关性。研究发现,AS模型组TAFI活性明显升高,说明TAFI参与了兔动脉粥样硬化的形成过程〔8〕。黄芩苷治疗组TAFI活性明显降低,提示黄芩苷可以通过调节凝血和纤溶系统来防治AS。

  3 抗炎作用

  1999年Ross教授明确提出“AS是一种炎症性疾病”。目前越来越多的研究支持这一理论,许多炎症因子,如一氧化氮(NO)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等都与AS发病密切相关。有证据显示,在AS性疾病的不同临床表现形式中,炎症参与其发生和发展的所有环节〔9〕。

  在体外实验表明,TNF-α可以激活的NF-κB途径,下调组织因子和血栓调节蛋白,及使人体内组织因子通道抑制剂TFPI的枯竭而引起凝血的变化,这种止血凝血细胞表面上的转变,由TNF-α诱导的炎症引起的,可能有助于人体组织中与炎症有关的血栓形成〔10〕。TNF-α在动脉壁上的表达可以参与AS有关的炎症反应, TNF-α能促进内皮损伤,而动脉内皮损伤是AS发生的始动环节。TNF-α刺激白细胞黏附分子,如ICAM-1的表达,也可刺激人血管内皮细胞释放巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF),促进单核巨噬细胞的活化及多形核粒细胞、单核细胞与内皮细胞黏附。在疾病晚期,巨噬细胞或平滑肌细胞源性的基质金属蛋白酶(MMPs)可能促进粥样斑块的破裂及闭塞性血栓的形成,促进AS的发生发展。离体研究发现,黄芩苷对离体大鼠心肌缺血具有保护作用,可能通过降低心肌p38mapk、NF -κB等与缺血相关的酶从而下调心肌IL-6、TNF-α的表达有关〔11〕。动物实验研究显示,黄芩苷可以明显降低血清TNF-α、IL-6及IL-10水平,通过抑制炎症反应从而发挥其对AS的早期干预作用〔12〕。

  在与AS斑块形成密切相关的多种炎症因子中,经诱导型一氧化氮合酶(iNOS)催化形成的NO起着重要的作用。NO能明显地促进AS斑块的形成和进展,敲除iNOS基因可显著减少AS斑块面积〔13,14〕。iNOS存在于包括内皮细胞和炎症细胞在内的多种细胞中。研究发现,AS斑块中iNOS表达增多,与斑块的不稳定性有关,iNOS基因敲除使粥样斑块细胞外胶原减少,斑块更易破裂〔15〕。李岩等〔16〕研究发现,黄芩苷可抑制脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞iNOS mRNA和蛋白的表达,减少NO生成,提示黄芩苷可能通过抗炎作用发挥其对AS的保护作用。

  4 抑制血管平滑肌增殖和迁移

  损伤的内皮细胞分泌生长因子,使MCP-1、血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGFβ)表达增高。ox-LDL及一些炎性因子均可刺激MCP-1表达上调,导致单核细胞移行至内膜下并增殖〔17〕。MCP-1、PDGF、TGFβ等吸引单核细胞聚集,黏附于内皮,并迁入内皮下间隙,经其表面的清道夫受体,CD36受体和Fc受体的介导,不断的摄取已进入内膜发生氧化的脂质,形成单核细胞源性泡沫细胞。内皮细胞更新、增生并分泌生长因子,从而激活动脉中膜平滑肌细胞,其经内弹力膜的窗孔迁入内膜,并发生增生、转化、分泌细胞因子以及合成细胞外基质。平滑肌细胞经其表面的脂蛋白脂酶受体介导而吞噬脂质,形成平滑肌细胞源性泡沫细胞。单核细胞黏附于血管壁并穿入内皮细胞形成泡沫细胞是AS的早期病变,而平滑肌细胞增生和迁移形成平滑肌性泡沫细胞是该病较晚期病变。MCP-1除趋化单核细胞外,对平滑肌细胞也有趋化增殖作用,并诱导组织因子表达,促进局部血栓形成〔18〕。动物实验发现,黄芩苷可以降低MCP-1的分泌量从而发挥其对AS的保护作用〔19〕。

  研究显示〔20〕,黄芩苷能以浓度依赖的方式抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖,具有明显量-效关系;黄芩苷还可明显抑制PDGF诱导的VSMC的迁移活性,抑制PDGF诱导的黏附分子VCAM-1、ICAM-1的表达,提示黄芩苷可通过抑制迁移相关蛋白的表达来抑制VSMC的迁移,从而发挥其抗AS的作用。另有实验证明,黄芩苷可以通过雌激素相关受体通路来激活血管内皮生长因子(VEGF)的表达〔21〕。

  5 小 结

  AS是心脑血管事件发生的共同基础,可导致动脉缺血及损伤,是心脑血管疾病和死亡的重要因素。AS的形成是一个复杂的过程,抗AS药物亦多种多样。动物及细胞实验表明,黄芩苷不仅有较好的调血脂作用,还有抗凝、抗炎、抑制平滑肌细胞增殖和迁移作用,且无明显的毒副作用,故其作为调血脂和防治AS的药物具有显著的优势,值得进一步开发及研究。

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  (编辑 王芳华/张 慧)

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