您所在位置: 首页 > 期刊 > 过刊浏览 > 内科学> 《中国老年学杂志》> 2012年11月31卷22期>文章> 文章详情

甲状旁腺激素与老年收缩期高血压研究进展

首席医学网      2012年07月22日 15:12:33 Sunday  
 
  加入收藏夹   官方投稿信息

作者:邬 甦 雷梦觉    作者单位:(江西省人民医院干部心血管二科,江西 南昌 330006)

【关键词】  甲状旁腺激素;收缩期高血压

  随着我国老龄化发展,收缩期高血压发病率呈上升趋势,老年收缩期高血压这一主题越来越为人们所关注。对于老年收缩期高血压发病机制做了大量的研究,而甲状旁腺激素对老年收缩期高血压发生发展影响仍不十分明确,本文就这问题的国内外研究情况做一综述.

  1 流行病学

  单纯性收缩期高血压(ISH)是指收缩压(SBP)≥140 mmHg和舒张压(DBP)<90 mmHg。ISH随年龄增高而增多,Framingham 研究随访30 年发现30~84 岁间SBP 连续升高,60~84岁间DBP开始下降,ISH多发生在≥50岁者。美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第7次报告(JNC7)认为≥60岁高血压患者2/3为ISH。我国的流行病学调查也显示65~74岁年龄组SDH患病率开始下降,ISH患病率快速上升〔1〕。ISH是老年人(>60岁)最常见的高血压形式。

  甲状旁腺激素(PTH)是甲状旁腺分泌的激素,在钙磷调节方面起重要作用,与血压水平有一定相关。有研究显示静脉注射PTH可增加正常人的血压水平〔2〕。Puepet等〔3〕报道有严重高血压的原发性甲状旁腺功能亢进的患者在手术切除甲状旁腺后血压正常。而随年龄增加,PTH呈逐步上升,尤其在有骨质疏松及心血管疾病老年患者中〔4,5〕。Snijder〔6〕等人做的流行病学横向调查中,选取了1 205名,年龄大于65岁参与者,分别测量其SBP、DBP水平、25(OH)D以及PTH水平。多因素Logistic回归分析表明,在调整了年龄、性别、BMI、腰围、日照时间、饮食等多个因素后显示血浆25(OH)D与DBP或是SBP无显著相关。相反,高PTH水平与DBP和SBP有显著相关。高水平PTH高血压的发病率高,然而 25(OH)D 没有显示此种联系。Zhao〔7〕等3年7 228名美国成年人的调查显示,在调整了以上多个因素,还补充糖尿病、慢性心功能不全、肾功能等因素影响后,血压水平以及高血压的发病率随PTH水平升高而升高。Jorde等1 113人参加,长达3年研究发现,在女性之中PTH水平与收缩及舒张期高血压水平呈正相关〔8〕。而他在2005年结果〔9〕更充分证明了PTH水平与HT联系。在对包括1 784人,平均年龄达67岁,长达7年的前瞻性随访纵向研究中观察到,PTH水平是男性收缩期高血压一个正相关的预测因子。同时,Ahlstrom〔10〕在一个有1 016人参加,平均年龄70岁的横向研究中得出了相似的结果,PTH与收缩及舒张期高血压水平呈正相关,无性别差异。

  2 动脉钙化与ISH

  大动脉中层主要由血管平滑肌细胞、弹力蛋白和胶原纤维构成,大动脉中弹力蛋白含量高〔11〕,而弹力蛋白与钙亲和力非常强,这是动脉钙化易发生在大动脉的原因〔12〕。而动脉中层钙化呈增龄性改变。在动脉钙化的血管钙容量是无钙化血管的10倍。人一生中从20~90岁,血管钙容量可增长30~40倍。通过病理解剖发现,20~30岁的人群中,仅仅有4%人被发现有血管钙化,而在大于50岁的人群中,这个比例高达98%。

  在动物实验中,维生素D3和烟碱模型(VDN)与Essalihi〔13〕华法林和维生素K模型(WVK)中,血管中膜钙化,导致血管内膜中层厚度增加,动脉僵硬,顺应性降低,均可使SBP显著升高。因此动脉钙化呈增龄性改变,是引起SBP升高的重要原因之一,尤其在ISH中。

  3 PTH与动脉钙化

  以往认为血管钙化是钙盐在细胞内和细胞外基质的被动沉积。然而,20世纪90年代后的大量研究发现是血管钙化一个与骨发育相似的主动的、可预防和可逆转的高度可调控的生物学过程〔14〕,血管中层钙化的过程是由于细胞外基质中成骨细胞质样表型细胞的产生,它包括血管平滑肌细胞(VSMC),血管钙化细胞以及肌纤维母细胞等,其发生、发展、调控与骨组织形成极其相似〔15〕。在正常情况下,矿化作用只出现在骨组织中,这说明软组织中有强大抑制因素来阻止钙化的发生,例如骨保护素(OPG)、基质Gla蛋白(MGP)、骨形态发生蛋白-7(BMP-7)等,当然也有异位钙化刺激因素,高钙高磷、骨形态发生蛋白-2(BMP-2)、甲状旁腺激素(PTH)等。因此,中层动脉钙化是一个多种机制作用的过程,它包括抑制作用的减弱,骨生成诱导反应的增强。各种因素最终引起的矿物质代谢异常,其中钙磷代谢异常是动脉钙化的重要因素。

  PTH是钙磷平衡的主要调节激素。长期高PTH水平时,破骨细胞的数量增加,活性增强,可促进骨的钙磷及基质成分的释放,使破骨细胞向成骨细胞的转化减少。高磷和高钙血症也可直接激活血管平滑肌细胞中成骨细胞样表型相关基因,促成血管钙化〔16〕。体外研究显示,钙浓度的升高(>216 mmol/L)可以增加羟磷灰石结晶的生成和VSMC表现型的改变。长时间暴露于高浓度的钙离子中可以提高VSMC中Pit-1的mRNA 的合成,并可以增加ALP的表达,下调基质Gla蛋白(MGP)的表达〔17〕,从而促进血管钙化的发生。在尿毒症患者将透析液浓度从3.0 mEq/L降低到2.5 mEq/L则可以改善骨代谢的异常,减少异位钙化的发生〔18〕;PTH引起骨磷释放增加,而高磷血症是造成继发性甲状旁腺功能亢进的主要原因,加重高磷血症引起恶性循环。高磷血症是CKD患者血管钙化的重要危险因素。Jono等〔19〕的研究表明,当培养液的磷浓度达到高磷血症的程度(大于210 mmol/L)时,可以诱导VSMC出现钙化;Steitz等〔20〕的实验证明,提高培养液的磷浓度可以诱导VSMC表型的改变,提示磷摄取增加可以促进平滑肌细胞向成骨细胞或软骨细胞分化。

  OPG是肿瘤坏死因子α受体超家族的一员,存在于正常的VSMC中,是血管钙化的保护因子。小鼠实验表明,OPG可以抑制华法林诱导的血管钙化,相反,OPG(-/-)的小鼠有严重的骨质疏松,多发性骨折及多发性的血管钙化。研究表明〔21〕PTH能直接调控OPG表达,抑制成骨细胞功能的发挥,使破骨细胞向成骨细胞的转化减少,也促进了破骨细胞数量增加,活性增强。PTH还能够通过与前胶原蛋白A1以及胶原蛋白2结合增加胶原蛋白合成,改变血管结构增加血管僵硬度〔22〕。骨溶解增加,骨钙动员入血,体循环中的钙可沉积在动脉内膜和中层,使血管壁硬化、钙化,使血管顺应性下降。

  而且,PTH还可以增强1α羟化酶的活性,促进肾1,25(OH)2D3的合成,它能增加肠对钙的吸收,减少肾脏对钙的排泄。钙化发生的中心环节是VSMC向成骨样细胞的转分化,血管平滑肌细胞在诱导条件下(如炎性因子、TGF-β、1,25-二羟化胆固醇和高密度脂蛋白等)可转变为具有合成和分泌功能的成骨细胞,能合成和分泌多种骨形成蛋白。1,25(OH)2D3升高引起各种细胞,包括VSMC钙内流增加,导致外周血管阻力增加而引起血压升高〔21〕。

  虽然PTH直接作用于血管细胞的试验模型尚未建立〔23〕,但既往研究已证实,成骨细胞的诱导以及抑制钙化的有关因子缺失都可导致动脉钙化〔24〕。但是无论肾功能是否受损,既往研究已经证实高PTH血症与主动脉瓣钙化和冠状动脉钙化密切相关〔25〕。在慢性肾功能不全、糖尿病以及冠状动脉钙化的患者中,都发现PTH与中层动脉钙化有关。

  绝大多数的老年人死亡率都与心血管疾病有关。ISH随年龄增加而增加,近来倍受瞩目。血管硬化以血管重构和僵硬度增高为特征,产生收缩压升高和脉压增大,从而产生ISH。然而,目前的降压治疗往往会使DBP降的很低,而SBP却没有达标。更多更恰当的治疗应基于对增龄、高血压引起的血管硬化的病理过程。因此,那些能阻止血管硬化或改善血管弹性的药物才是需要的治疗手段。中膜钙化的药物调控是一个很有研究价值的临床治疗方向。PTH通过钙磷代谢调节,在血管病理性钙化以及肾素血管紧张素系统发挥重要作用。维持PTH在较低水平可能是延缓或逆转动脉硬化的有效治疗方法之一,对寻找ISH的干预靶点,老年单纯收缩期高血压的防治以及进一步预测心血管事件具有重要的意义。

【参考文献】
    1 黄建凤,顾东风.我国成年人单纯性收缩期高血压患率调查〔J〕.中华预防医学杂志,2005;39(1):7.

  2 BenetosA,Adamopouolos C,Bureau JM,et al.Determinants of accelerated progression of arterial stiffness in normotensive subjects and in treated hypertensive subjects over a 62year period〔J〕.Circulation,2002;105(135):1202-7.

  3 Puepet FH,Agaba EI,Chuhwak EK,et al.Primary hyperparathyroidism presenting with severe hypertension in a middle aged Nigerian-a case report〔J〕. Nigerian Postgraduate Med J,2008;15(1):58-60.

  4 苗懿德,刘 杰.老年男性各年龄组骨密度与骨代谢生化指标的关系〔J〕.中国老年学杂志,2002;22(3):179-81.

  5 颜晓东,黄 忠,朱敏嘉,等.增龄对钙调节相关激素、骨转换指标及骨密度的影响〔J〕.中国老年学杂志,2002;22(2):109-11.

  6 Snijder MB,Lips P,Seidell JC,et al.Vitamin D status and parathyroid hormone levels in relation to blood pressure:a population-based study in older men and women〔J〕.J Intern Med,2007;261(6):558-65.

  7 Zhao GX,Ford ES,Li C,et al.Independent associations of serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with blood pressure among US adults〔J〕.J Hypertens,2010;28(9):1821-8.

  8 Jorde R,Sundsford J,Haug E,et al.Relation between low calcium intake,parathyroid hormone,and blood pressure〔J〕.Hypertension,2000;35:1154-9.

  9 Jorde R,Svartberg J,Sundsfjord J.Serum parathyroid hormone as a predictor of increase in systolic blood pressure in males〔J〕.J Hypertens,2005;23:1639-44.

  10 Ahlstrom T,Hagstrom E,Larsson A,et al.Correlation between plasma calcium,parathyroid hormone and the metabolic syndrome in a community-based cohort of men and women〔J〕.Clin Endocrinol (Oxf),2009;71:673-8.

  11 Jacob MP.Extracellular matrix remodeling and matrix metalloproteinases in the vascular wall during aging and in pathological conditions〔J〕. Biomed Pharmacother,2003;57:195-202.

  12 Bailey M,Pillarisetti S,Jones P,et al.Involvement of matrix metalloproteinases and tenascin2C in elastin calcification〔J 〕.Cardiovasc Pathol,2004;13(3):146-55.

  13 Essalihi R,Dao HH,Yamaguchi N,et al.A new model of isolated systolichypertension induced by chronic warfarin and vitamin K1 treatment〔J〕.Am J Hypertens,2003;16(2):103-10.

  14 Cozzolino M,Brancaccio D,Gallieni M,et al.Pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease〔J〕.Kidney Int,2005;68:429-36.

  15 Iyemere VP,Proudfoot D,Weissberg PL,et al.Vascular smooth muscle cell phenotypic plasticity and the regulation of vascular calcification〔J〕. J Intern Curr Osteoporos Rep,2008;6(2):77-83.

  16 Cozzolino M,Brancaccio D,Gallieni M,et al.Pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease〔J〕.Kidney Int,2005;68:429-36.

  17 Giachelli CM.Vascular calcification mechanisms〔J〕.J Am Soc Nephrol,2004;15:2959-64.

  18 Hamanoa T,Osetoa S,Fujii N,et al.Impact of lowering dialysate calcium concentration on serum bone turn over markers in hemodialysis patients〔J〕.Bone,2005;36:909-16.

  19 Jono S,Mckeem D,Murry CE,et al.Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification〔J〕.Circ Res,2000;87:10-7.

  20 Steitz SA,Speer MY,Curinga G,et al.Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification-upregulation of Cbfa1 and down regulation of smooth muscle lineage markers〔J〕.Circ Res,2001;89:1147-54.

  21 Khosla S.Minireview:The OPG/RANKL /RANK system〔J〕. Endocrinology,2001;142(12):5050-5.

  22 Perkovic V,Hewitson TD,Kelynack KJ,et al.Parathyroid hormone has a prosclerotic effect on vascular smooth muscle cells〔J〕.Kidney Blood Press Res;2003;26:27-33.

  23 Lomashvili K,Garg P,OpNeill WC.Chemical and hormonal determinants of vascular calcification in vitro〔J〕.Kidney Int,2006;69:1464-70.

  24 Johnson RC,Leopold JA. Vascular calcification pathobiological mechanisms and clinical implications〔J〕. Circ Res,2006;91044-59.

  25 Katerina L,Josef V,Gabriela S,et al.Parathyroid hormone and vitamin D levels are independently associated with calcific aortic stenosis〔J〕. Circ J,2008;72:245-50.

  (编辑 王芳华/张 慧)

  订阅登记:

请您在下面输入常用的Email地址、职业以便我们定期通过邮箱发送给您最新的相关医学信息,感谢您浏览首席医学网!

邮箱:    专业:    职称:      

医学期刊医学会议医学专区医学护理