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心悦胶囊对高脂血症大鼠血脂代谢的影响

首席医学网      2012年07月22日 14:14:38 Sunday  
 
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作者:张涵亮 孙伟伦1 刘一鸣1 曲绍春1 于晓风1 睢大筼1    作者单位:1 吉林大学药学院药理教研室 (吉林省武警总队医院药剂科,吉林 长春 130052)

【摘要】  目的 观察心悦胶囊对实验性高脂血症大鼠总胆固醇、脂蛋白-胆固醇代谢的影响。方法 将Wistar大鼠随机分为正常组、高脂血症模型组、心悦胶囊低、中、高剂量组及阳性药洛伐他汀组。正常组及高脂血症模型组灌胃0.5%羧甲基纤维素钠2 ml·kg-1·d-1,心悦胶囊三个剂量组分别灌胃150、300、600 mg·kg-1·d-1,洛伐他汀组灌胃30 mg·kg-1·d-1,连续30 d,测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)和血浆前列环素(PGI2)、血栓烷A2(TXA2)含量,血清和肝脏超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量,并观察肝脏脂肪沉积情况。结果 心悦胶囊能明显降低高脂血症大鼠血清TC、TG、LDL-c、TXA2和MDA含量及TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C比值,升高血清HDL-c、PGI2含量,SOD活性及PGI2/TXA2比值,并抑制肝脏脂肪沉积。结论 心悦胶囊可能通过增强抗氧化酶活性,调整PGI2与TXA2的平衡状态,纠正脂蛋白-胆固醇及自由基代谢紊乱等途径发挥调血脂作用,从而防止动脉硬化的形成和发展。

【关键词】  心悦胶囊;高脂血症;血脂代谢;自由基;前列环素

  心悦胶囊具有益气、养心、和血的功能,主要用于冠心病心绞痛气阴两虚证者。心悦胶囊对急性心肌梗死犬具有调节心脏血流动力学、降低心肌耗氧量、保护心肌缺血、减少梗死面积的作用〔1,2〕;对心肌缺血大鼠能缩小心肌梗死面积,降低血清肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶、过氧化脂质、游离脂肪酸含量〔3〕;能延长皮下注射异丙肾上腺素小鼠常压耐缺氧的存活时间,增加小鼠心肌营养血流量〔4〕。临床应用发现,心悦胶囊不仅能促进心肌毛细血管再生,恢复缺血心肌的血液供应,还有减轻心肌梗死后心室扩张和改善胰岛素抵抗,并通过降低总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG),有效减缓和阻止动脉粥样硬化的发生和发展。提示心悦胶囊可能具有调血脂作用,但目前尚未见文献报道。本文通过建立高脂血症模型,观察心悦胶囊对血脂代谢的影响及其抗氧化作用,为扩大其临床适应证提供科学依据。

  1 材料与方法

  1.1 动物及分组

  清洁级Wistar大鼠,雌雄各半,体重220~260 g,合格证号:SCXK-(吉)2007-0003,由吉林大学实验动物中心提供。72只Wistar大鼠,按体重随机分成6组,正常组:普通饲料,灌胃0.5%羧甲基纤维素钠10 ml·kg-1·d-1;模型组:高脂饲料,灌胃0.5%羧甲基纤维素钠10 ml·kg-1·d-1;心悦胶囊小、中、大剂量组:高脂饲料,分别灌胃心悦胶囊 150,300,600 mg·kg-1·d-1;阳性药物组:高脂饲料,灌胃洛伐他汀30 mg·kg-1·d-1。各组动物每天上午灌胃给药1次,共30 d。

  1.2 实验药品和试剂

  心悦胶囊由吉林省集安益盛药业股份有限公司提供,批号:20110210,规格:每粒0.3 g(相当于西洋参茎叶总皂苷50 mg),用法用量:口服,2粒/次,3次/d;洛伐他汀,江苏大洋制药有限公司生产,批号20110601;超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)测试盒,南京建成生物工程研究所提供;6-酮-前列腺素F1α及血栓素B2放免药盒,解放军总医院科技开发中心放免所提供。

  1.3 高脂血症模型建立〔5〕

  高脂饮食组在给药前1天开始,每晚6∶00~7∶00给予高脂饲料(配方:2%胆固醇、0.2%丙硫氧嘧啶、0.3%胆酸钠、7.5%猪油、90%普通饲料),每只鼠平均20 g,白天补充普通饲料,共30 d。

  1.4 观察指标

  于给药最后1天晚间禁食,不禁水。次日上午,将大鼠用3%戊巴比妥钠30 mg/kg腹腔注射麻醉,自腹主动脉采血3 ml,分离血清,按试剂盒说明书方法测定TG、TC、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、MDA含量及SOD活性。另采血3 ml以3 000 r/min离心10 min,取上层血浆用放免法测血浆6-酮-前列腺素F1α(代表PGI2)及血栓素B2(代表TXA2)水平。取同一肝叶组织500 mg用冰盐水制成10%的匀浆,测定组织蛋白含量及MDA和SOD水平。另取剩余肝脏同一部位,置10%甲醛液中固定行脂肪染色,观察脂肪沉积情况。

  1.5 统计学分析

  数据以x±s表示,多组间对比采用方差分析,两组间比较采用t检验,肝脏脂肪沉积情况采用χ2检验。

  2 结 果

  2.1 心悦胶囊对高脂血症大鼠血脂代谢的影响

  与正常组比较,模型组血清TC、TG、LDL-C含量及TC/HDL-C、LDL-C/LDL-C比值均显著升高(P<0.05或P<0.01),HDL-C含量明显降低(P<0.05),表明高脂模型复制成功。与模型组比较,心悦胶囊中、大剂量组均能明显降低血清TC、TG、LDL-C含量及LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C比值(P<0.05或P<0.01),并明显升高血清HDL-C含量(P<0.05),小剂量组对上述指标无明显影响(P>0.05)。见表1。

  2.2 心悦胶囊对高脂血症大鼠肝组织和血清MDA含量及SOD活性的影响

  与正常组比较,模型组血清和肝脏MDA含量明显升高,SOD活性明显降低(P<0.05或P<0.01),表明高脂血症大鼠伴有自由基脂质过氧化损伤和抗氧化酶活性的降低。与模型组比较,心悦胶囊中、大剂量组可明显降低高脂血症大鼠血清和肝脏MDA含量,同时升高SOD活性(P<0.05或P<0.01)。见表2。表1 心悦胶囊对高脂血症大鼠血脂代谢的影响表2 心悦胶囊对高脂血症大鼠肝组织和血清MDA含量及SOD活性的影响

  2.3 心悦胶囊对高脂血症大鼠血浆PGI2及TXA2水平的影响

  与正常组比较,模型组血浆TXA2水平明显增加,PGI2水平及PGI2/TXA2比值明显降低(P<0.01),表明高脂血症可致PGI2及TXA2平衡失调。与模型组比较,心悦胶囊中、大剂量组均能明显增强血浆PGI2水平,降低血浆TXA2水平,并明显提高PGI2/TXA2比值(P<0.05或P<0.01)。见表3。

  2.4 心悦胶囊对高脂血症大鼠肝组织脂肪沉积的影响

  正常组10只大鼠肝细胞未见脂肪变性(0/10),模型组10只大鼠肝细胞均可见脂肪变性(10/10),心悦胶囊小、中、大剂量组及洛伐他汀组大鼠肝细胞脂肪变性分别为6/10、4/10、3/10、2/10,且脂肪空泡明显减少。经χ2检验,心悦胶囊中、大剂量组和洛伐他汀组与模型组比较均差异显著(P<0.05或P<0.01),表明心悦胶囊可明显抑制高脂血症大鼠肝脏脂肪的沉积。表3 心悦胶囊对高脂血症大鼠血浆PGI2及TXA2水平的影响

  3 讨 论

  近年研究表明,血浆胆固醇升高是冠心病的独立危险因素。血液中TC水平升高可通过LDL-C的运输穿过内皮细胞基底膜沉积于内膜下组织形成胆固醇结晶,损害内皮依赖的血管舒张反应,并损害内皮细胞,使脂质和单核细胞易于通过血管内膜下组织形成泡沫细胞。胆固醇还能激活补体系统,引起胆固醇在动脉壁沉积〔6〕。因此,降低TC水平就可以减少动脉粥样斑块的脂质含量,从而降低动脉粥样斑块的形成。LDL是所有脂蛋白中首要的致动脉硬化因子,心肌梗死发病率的升高与血浆LDL-C水平呈正比〔7〕。LDL的功能是转运内源性胆固醇和胆固醇脂,其所含的胆固醇占血浆总胆固醇的70%,其颗粒小,能透过血管内皮间隙渗入内皮细胞下层,并长期停留,形成动脉粥样硬化(AS)。研究发现,TG水平上升与冠心病危险呈正相关,TG升高常伴随HDL-C降低,降低TG水平是预防AS发生的一个重要手段〔8〕。HDL-C是重要的抗AS因素,具有摄取、贮存、转运、酶解清除脂质氧化产物的作用。HDL-C能将外周组织中的胆固醇清除入血,并将其逆向转运到肝脏进行转化排泌,阻碍胆固醇在细胞内堆积,阻止LDL的聚集,抑制平滑肌细胞的增生,因而对AS的形成起拮抗作用,是一种防御保护因素〔9〕。本实验结果提示其可清除外周组织细胞中过多的胆固醇,从而防止AS的形成。

  实验性AS早期,MDA就明显增加,使LDL发生氧化修饰,形成泡沫细胞,促进白细胞和血小板在动脉内膜黏附和聚集,最终导致平滑肌细胞移植和脂质沉着,形成AS病变〔10〕。LDL受体大部分在肝脏,后者是排泄胆固醇的唯一器官,因此增加肝LDL受体活性能降低血浆LDL-C水平,促进胆固醇的排出,减少外周组织胆固醇的沉积。SOD是一种富含金属离子的蛋白质,是机体内对抗自由基的第一道防线〔11〕。SOD能快速清除过剩的氧自由基,抗疲劳、抗辐射、抗衰老,增强人体免疫功能,预防AS发生,能明显抑制AS斑块的形成及高脂血症大鼠血清及动脉壁过氧化脂质代谢产物的生成,可延缓和阻止AS的发生和发展。SOD活力的高低间接反映机体内清除氧自由基的能力,常作为清除氧自由基能力的主要指标。本实验结果表明,给高脂血症大鼠灌胃心悦胶囊后,血清及肝组织MDA含量均明显下降,而SOD活性明显增高,表明其可通过抑制脂质过氧化物的产生及提高自身抗氧化酶活性发挥抗AS作用。

  研究表明,血液中PGI2和TXA2与高脂血液症发生发展有密切关系〔12〕。测定血液循环中PGI2和TXA2的含量,对高脂血症的诊断和治疗具有重要意义〔13〕。TXA2是血小板微粒体合成并释放的一种强烈促进血管收缩和诱导血小板聚集的生物活性物质。PGI2是有效的血小板聚集抑制剂和血管舒张剂,有抗动脉硬化的作用。高脂血症时由于血浆脂质含量高,血流中过多的胆固醇分子作用于细胞膜,使膜的胆固醇和磷脂比例发生变化,增加了细胞膜的黏性而降低了膜的韧性,因此内皮细胞受到损伤,抑制PGI2的合成。动脉内皮下层的暴露则引起更严重的血小板聚集,同时受损的动脉可增强胆固醇水解酶的活性,使游离胆固醇增加,渗入血管壁。高胆固醇血症时体内TXA2和PGI2平衡失调,TXA2/PGI2比值增高,可诱发白细胞附壁,炎性浸润,纤溶活性降低,促进血管内皮细胞释放生长因子,刺激生成纤维细胞、平滑肌细胞增生迁移和形成动脉斑块,从而促进AS形成〔14〕。心悦胶囊能明显增加血浆PGI2水平,降低TXA2水平,并明显提高PGI2/TXA2比值,对预防AS的发生及防止体内血栓形成起重要作用。

【参考文献】
    1 吕忠智,金 毅,周 鸣,等.西洋参茎叶皂甙对犬血流动力学的影响〔J〕.中国药理学通报,1992;8:211-3

  2 吕忠智,于晓风,金 毅,等.国产西洋参茎叶总皂甙对犬心肌血流量及氧代谢的影响〔J〕.中国药学杂志,1992;27:272-4.

  3 边 城,吕忠智.西洋参茎叶皂苷对实验性心肌坏死的保护作用〔J〕.中国药理学通报,1994;10:442-4.

  4 吕忠智,于晓风,张清兰,等.应用86Rh测定PQS对小鼠心肌营养性血流量的影响〔J〕.白求恩医科大学学报,1992;18:431-5.

  5 苏曼曼,于晓风,曲绍春,等.分蘖葱头总黄酮对实验性高脂血症大鼠血脂代谢的影响〔J〕.中国药理学通报,2007;23:2015-8.

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  8 张庆华,吕国才.高甘油三酯患者血清载脂蛋白谱分析〔J〕.浙江医学,2007;29(10):1023-5.

  9 王开发,陆 明. 花粉的植物甾醇研究〔J〕.蜜蜂杂志,2006;12 (9):5-6.

  10 睢大员,于晓风,曲绍春,等.刺五加叶皂苷对大鼠实验性脑缺血的保护作用〔J〕.中草药, 2005;36(4):561-3.

  11 Forsmark-Andree P,Lee CP,Daliner G. Lipid peroxidation and changes in thubiquinone content and the respiratory chain enzymes of submitochondrial particle〔J〕. Free Radic Biol Med,1997;22:391-400.

  12 沈 箐,常小荣.高脂血症与血栓烷A2和依前列醇的关系〔J〕.中国临床康复,2004;8(21):4334-5.

  13 陈 琼,姚 氏.养心通络汤对冠心病心绞痛患者tPA及PAI及TXB2/6-Keto-PGF1α的影响〔J〕.中医药临床杂志,2004;16(2):105-6.

  14 唐亚辉,马 葵,李次芬.新西兰兔食饵性高血脂形成对凝血功能的影响〔J〕.中华老年医学杂志,1999;6(18):174-7.

  (编辑 徐 杰)

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