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放疗联合羟喜树碱或替莫唑胺治疗小细胞肺癌脑转移的疗效

首席医学网      2012年07月22日 13:48:29 Sunday  
 
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作者:杨照环 宋文广 吴 蒙1 陈 红 刘 睿 王瑞林 李国忠    作者单位:1 唐山职业技术学院基础医学部 (唐山市工人医院肿瘤放化疗科,河北 唐山 063000)

【摘要】  目的 探讨羟喜树碱(HCPT)或替莫唑胺(TMZ)联合放疗治疗小细胞肺癌脑转移的疗效和不良反应。方法 将40例小细胞肺癌脑转移患者,随机分为HCPT组21例和TMZ组19例,两组患者均接受全脑放疗和同步化疗,全脑照射基础剂量为30 Gy,残留病灶≤3个并且残留病灶>1 cm时,缩野对局部病灶改适形追加剂量20 Gy;残留病灶>3个或残留病灶≤1 cm时,继续全脑追加剂量10 Gy,HCPT组在放疗期间给予HCPT 6 mg/m2,TMZ组放疗期间给予TMZ 130 mg·m-2·d-1。结果 HCPT组总有效率76.2%,TMZ组73.7%;两组有效率比较无统计学差异(P>0.05)。两组1、2年生存率无统计学差异。不良反应两组比较无显著性差异(P>0.05)。结论 放疗联合HCPT治疗小细胞肺癌脑转移疗效基本等同于放疗联合TMZ,是一种安全、经济、高效的治疗手段。

【关键词】  小细胞肺癌;脑转移;羟喜树碱;替莫唑胺

  大约有80%的小细胞肺癌患者于诊断2年后出现脑转移〔1〕。脑转移若不给予任何治疗,通常在4 w内死于神经系统退化。以往因顾及血脑屏障的影响,化疗在肺癌脑转移治疗中成功报道并不多见。但近年来研究表明,脑转移癌的血脑屏障已被破坏,治疗用药有可能通过血脑屏障〔2〕。研究表明羟喜树碱(HCPT)对多种恶性肿瘤具有明显抗癌作用,但对小细胞肺癌治疗的研究很少。本文采用脑部放疗联合HCPT化疗治疗小细胞肺癌脑转移,并与联合替莫唑胺(TMZ)相比较。

  1 资料与方法

  1.1 临床资料

  选择2004年1月至2008年12月40例就诊于我科的小细胞肺癌脑转移患者,男30例,女10例,年龄60~74〔平均(66.2±5.1)〕岁,卡氏评分法(KPS)评分≥60分,预计生存期>3个月,血象及肝肾功能正常,均经病理组织学或细胞学证实为小细胞肺癌,40例均为广泛期(ED),均有脑部强化MRI,其中脑内转移灶≤3个者36例(90%),转移灶>3个者4例(10%);脑内转移灶≤2 cm 32例,>2 cm 8例;8例患者脑转移诊断时无症状,32例有神经系统症状,其中头痛8例(20%),头晕8例(20%),肢体障碍8例(20%),恶心、呕吐5例(12.5%),癫痫3例(7.5%)。将患者随机分为HCPT组21例和TMZ组19例。

  1.2 治疗方法

  本组患者均按照小细胞肺癌脑转移诊疗常规,采取序贯化疗与放化疗的方法:若无临床症状,先予2个周期化疗,然后同步放化疗;若有临床症状,则先予同步放化疗,再续以单纯化疗。治疗期间给予适当的对症治疗,并常规检测血常规、肝肾功能和心电图。

  1.2.1 放射治疗方案

  直线加速器全脑二侧野对穿放疗,以中间平面或肿瘤深度计算剂量,孤立/多发脑转移灶均连续全脑放疗(whole brain radiotherapy,WBRT)30 Gy,每次2 Gy,5次/w,然后行头CT或MRI检查,若残存病灶≤3并且残留病灶>1 cm时,缩野对局部病灶改为适形放疗至DT 50 Gy,若残留病灶>3个或残留病灶≤1 cm时,继续全脑追加剂量10 Gy,全脑放疗至总量40 Gy。

  1.2.2 放疗同期化疗方案

  HCPT组于放疗开始日起给予HCPT(湖北黄石飞云制药厂生产,规格10 mg/支)6 mg·m-2·d-1,用250 ml生理盐水稀释后静点,连用5 d;TMZ组于放疗开始日起给予TMZ 130 mg·m-2·d-1,连用5 d。

  1.2.3 单纯化疗方案

  HCPT组给予HCPT,6 mg·m-2·d-1,用250 ml生理盐水稀释后静点,连用7 d,28 d重复。TMZ组给予TMZ 200 mg·m-2·d-1,连用5 d,28 d重复。化疗与同期放化疗间隔≥2 w。

  1.3 疗效及不良反应评价

  患者均于进行包含同步放化疗和两个单纯化疗周期治疗结束3~4 w后行头MRI 强化扫描,以评价近期疗效,之后每两个化疗周期进行一次影像学评价。用按世界卫生组织(WHO)(1979年)实体瘤近期疗效统一标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD),有效率RR=(CR+PR)/可评价病例数×100%。疾病进展生存时间(TTP)定义为明确脑转移至疾病进展的时间。总生存时间(OS)定义为明确肿瘤复发是患者死亡或失访的时间。按WHO抗癌药物毒副反应的分度标准和美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)急性放射损伤分级标准评价放化疗不良反应〔3,4〕。

  1.4 统计学方法

  应用SPSS13.0统计软件进行分析,组间计数资料比较用χ2检验,生存率比较用Kaplan-Meier法。

  2 结 果

  2.1 近期疗效

  所有患者均完成治疗,其中HCPT组总有效率76.2%,TMZ组73.7%,两组有效率比较无显著性差异(χ2=0.033,P=0.855)。见表1。表1 HCPT组与TMZ组近期有效率比较

  2.2 远期疗效

  随访时间3~24个月,2例失访,按死亡计算,随访率95.0%。HCPT组中位生存时间为13.0个月,1年生存率为52.0%,2年生存率为11.85%;TMZ组中位生存时间为12.0个月,1年生存率为48.0%,2年生存率为22.5%,两组2年生存率经Log-Rank检验后所得χ2=0.074 5,P=0.784 9,无统计学差异。见图1。图1 TMZ组和HCPT组的生存曲线

  2.3 不良反应

  两组患者治疗期间最常见的不良反应主要表现为白细胞下降、恶心呕吐、腹泻、食欲不振、肝功能损害等,多数患者能耐受,部分反应较重者经积极处理后能明显改善,并能完成全程治疗。两组不良反应比较无显著性差异(P>0.05)。见表2。表2 两组不良反应比较〔n

  3 讨 论

  一般认为由于血脑屏障的存在,化疗药物在颅内难以达到有效的浓度,多数文献报道脑转移癌化疗疗效较差。近年来有关肿瘤脑转移后以及放射治疗后血-脑脊液屏障的完整性在肿瘤区域或者至少部分区域被破坏。新观点的产生以及新化疗药的不断被开发,使得部分学者开始探讨药物化疗在脑转移癌治疗中的地位。本文研究表明放疗联合传统观念中非血脑屏障通透药物HCPT治疗小细胞肺癌脑转移与联合血脑屏障通透药物TMZ的疗效基本等同。

  TMZ为烷化剂达卡巴嗪的咪唑四嗪类衍生物,且有抗全身及中枢神经系统恶性化肿瘤的作用,由于TMZ在酸性pH值条件下呈稳定状态,口服后迅速吸收,具有近100%的生物利用度,可透过血脑屏障和脑肿瘤组织。替莫唑胺已被FDA批准用于治疗复发性恶性胶质瘤,而对于脑转移癌的治疗还处于研究阶段,部分学者认为TMZ可能是一种放疗增敏剂,Antonadou等〔5〕进行的一项Ⅱ期随机临床研究,52例初诊脑转移(肺癌和乳腺癌)患者分别接受了单纯放疗(40 Gy)或放疗联合TMZ治疗,放疗联合TMZ与单纯放疗相比改善客观缓解率,且神经系统症状也获得明显改善。我科应用放疗联合TMZ治疗小细胞肺癌脑转移19例,其有效率达73.7%,但因TMZ费用昂贵,许多患者难以接受。

  HCPT是我国学者从我国特有的珙桐科植物树干、树皮和果实中提取的一种高选择性的抑制DNA拓扑异构酶I(TOPOI)的抗癌药物,早在20世纪70年代开始应用,属于细胞周期特异性药物,主要作用于S期,其单药临床研究对多种实体瘤有一定疗效〔6〕。喜树碱类药物属于TOPO I抑制剂,其半合成水溶性衍生物拓扑替康(Topotecan,TPT)已获FDA批准上市,目前已广泛应用于临床小细胞肺癌治疗,已取得较好疗效。因为TPT能透过血脑屏障进入脑脊液,已被用于脑转移癌的治疗并取得一定疗效〔7,8〕,本文对比研究了放疗联合同属于TOPO I抑制剂的HCPT与TMZ治疗小细胞肺癌脑转移的疗效和毒副反应,显示放疗联合HCPT治疗小细胞肺癌脑转移基本等同于联合TMZ。

  综上所述,HCPT对多种实体瘤有较高的抗肿瘤活性及较宽的抗瘤谱,对机体安全,可用于小细胞肺癌脑转移的治疗,其单程治疗费用仅为TMZ的1/4,适合基层地区推广。本组病例较少,虽近期疗效肯定,其远期疗效有待大宗样本病例做进一步基础研究证实。

【参考文献】
   1 Patchell RA,Tibbs PA,Walsh JW,et al.A randomized trial of surgery in the treatment of single metastasis to the brain〔J〕.N Engl J Med,1990;322(8):494-500.

  2 王瑞林,宋文广.羟基喜树碱治疗肺癌脑转移疗效观察〔J〕.中国癌症杂志,2002;(6):571.

  3 殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等.肿瘤放射治疗学〔M〕.第4版.北京:中国协和医科大学出版社,2008:1350-74.

  4 赵新汉,张晓智,常柏玲,等.肿瘤多学科综合治疗〔M〕.西安:第四军医大学出版社,2007:626-7.

  5 Antonadou D,Paraskevaidis M,Sarris G,et al.Phase II randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases〔J〕.J Clin Oncol,2002;20(17):3644-50.

  6 黄慧强,姜文奇,管忠震.羟基喜树碱冻干粉针(拓僖)单药治疗晚期恶性肿瘤临床研究的初步报告〔J〕.癌症,2003;22(12):1334-8.

  7 Yukitaka U,Norio A,Toru H,et al.Chemotherapy of brain metastases from lung carcinoma:a controlled randomized study 〔J〕.Neurosurgery,1991;28(2):201.

  8 孙 燕,周际昌.临床肿瘤内科手册〔M〕.第4版.北京:人民卫生出版社,2004:283,582.

  (编辑 袁左鸣/徐 杰)

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