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缺血、药物后适应及两者叠加对急性心肌梗死患者再灌注心肌的保护作用

首席医学网      2012年07月22日 13:25:59 Sunday  
 
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作者:孙明月 马晓静 张兴华    作者单位:(山东大学附属省立医院CCU,山东 济南 250021)

【摘要】  目的 研究缺血后适应、药物后适应及两者叠加对择期冠脉介入(PCI)患者再灌注心肌的保护作用。方法 83例急性心肌梗死(AMI)择期行PCI的患者,随机分为四组,单纯PCI组16例,尼可地尔组21例,缺血后处理组27例及叠加组19例。尼可地尔组及叠加组在常规治疗基础上加用尼可地尔(喜格迈)5 mg治疗,缺血后处理组及叠加组在再灌注开始1 min内缺血后处理,用药1 w后行PCI。所有患者测定血肌钙蛋白T(cTnT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)浓度、中性粒细胞数;术中测定校正TIMI帧数(CTFC);入院及治疗后行心脏彩超检查。结果 术后24 h对照组cTnT、CK-MB水平明显高于尼可地尔组、缺血后处理组及叠加组;而尼可地尔组、缺血后处理组及叠加组之间未见统计学差异。对照组的CTFC(帧数)明显高于其他三组(31.19±2.86、26.43±1.57、27.19±1.47 vs.26.79±1.40,P<0.05),而后三组之间未见统计学差异。四组患者术前中性粒细胞数未见统计学差异,术后24 h对照组的中性粒细胞数明显高于其他三组〔(6.94±0.74 )×109/L、(5.98±0.51 )×109/L、(5.80±0.50 )×109/L vs.(5.88±0.44)×109/L,P<0.05〕。治疗6个月后对照组LVEF明显低于尼可地尔组、缺血后处理组及叠加组,WMSI明显高于其他三组;而尼可地尔组、缺血后处理组及叠加组之间未见统计学差异。结论 尼可地尔药物后适应与缺血后适应一样可以减轻心肌再灌注损伤,改善患者预后,而两者叠加未见加强作用。

【关键词】  缺血后适应;药物后适应;急性心肌梗死;尼可地尔

  【Abstract】 Objective To explore myocardial protective effects of ischemic postconditioning and pharmacologic postconditioning on elective percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction (AMI). Methods 83 patients diagnosed with AMI who needed elective PCI were randomly assigned to 4 groups: control group with 16 patients, Nicorandil group with 21 patients received 5 mg peroral nicorandil third a day, Ipost group with 27 patients, Nicorandil+Ipost group with 19 patients. PCI was performed 1 week after treatment. Cardiac troponin (cTnT), creatine kinase-MB (CK-MB) were measured before and 0, 12, 24 h after PCI, neutrophilic granulocyte was measured before and 24 h after PCI, corrected TIMI frame count (CTFC) was measured in PCI, wall motion score index (WMSI) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were measured before and 6 months after PCI. Results cTnT and CK-MB were higher 24 h after PCI, CTFC was slower(P<0.05) neutrophilic granulocyte was higher (P<0.05) in control group than those of other groups. 6 months later, LVEF was lower, WMSI was higher in control group than that of other groups (P<0.05). There were no significant difference between Nicorandil group, Ipost group and Nicorandil+Ipost group. Conclusions Nicorandil has the similar myocardial protective effect with ischemic postconditioning during elective PCI in patients with AMI. Both of them have no enhancement property on the above effect.

  【Key words】 Ischemic postconditioning; Pharmacologic postconditioning; Acute myocardial infarction; Nicorandil

  近年来经皮冠状动脉介入术(PCI)的普及,使得心肌缺血/再灌注损伤得到重视,而如何减轻心肌缺血/再灌注损伤成为热点话题。1986年Murry等〔1〕首次提出了缺血预适应(IPC)的概念,预适应对PCI术患者心肌的保护作用已经得到证实〔2〕,某些药物处理可以模拟缺血预适应,起到心脏保护的作用,称为药物预适应。但IPC需要在心肌缺血前进行,而临床上很难预测发生急性心肌缺血的时间,操控受限,故临床应用受限。缺血后适应(Ipost)是与IPC相对应的概念, 2003年Zhao等〔3〕首次提出了缺血后适应。再灌注时或再灌注前不久用药物观察其对心肌缺血再灌注保护作用的研究称药物后适应。尼可地尔的药物预适应及药物后适应作用已得到较多的临床证明〔4,5〕,但大多尼可地尔为静脉用药,尚未见口服用药对缺血再灌注心肌作用的临床研究。故本研究对口服尼可地尔的药物后适应与缺血后适应做以下对比观察。

  1 资料与方法

  1.1 研究对象

  选取我院2009年10月至2011年4月入院的急性心肌梗死(AMI)未接受急症再灌注治疗,仍有心绞痛发作,择期行PCI的患者83例,男58例,女25例,平均年龄(63.61±5.65)岁。随机分为四组:单纯PCI对照组16例,尼可地尔组21例,缺血后处理组27例,尼可地尔+缺血后处理叠加组19例。急性心肌梗死(AMI)的诊断依据2001年中华医学会心血管病学会分会提出的诊断标准,择期PCI的适应证选择依据2009年中华医学会心血管病学分会制定的《经皮冠状动脉介入治疗指南》。排除标准:①梗死前心绞痛史;②陈旧性心肌梗死史;③PCI治疗史、冠状动脉搭桥史;④造影后不适合PCI;⑤术后需给予Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。

  1.2 治疗方法

  所有患者均给予休息、吸氧、心电监护等一般处理,给予阿司匹林肠溶片、氯吡格雷、低分子肝素、β受体阻滞剂、硝酸酯制剂、他汀类等常规药物治疗。尼可地尔组及叠加组在常规治疗基础上加用尼可地尔(喜格迈)5mg,口服3次/d。所有患者在用药1 w后均行PCI,以Judkins法行冠脉造影,常规多体位投照,确定冠脉病变数及梗死相关动脉(IRA),并对其行PCI术。缺血后处理组及叠加组在再灌注开始1 min内给予30 s再灌注/30 s再闭塞的3次循环后再给予持续再灌注。PCI成功的标准:IRA远端血流(TIMI)3级,残余狭窄<20%,住院期间无重要并发症〔死亡、再梗死、心衰、急诊靶病变血管重建(TLR)〕。

  1.3 观察指标

  ①所有患者在PCI术前及术后0 h、12 h、24 h分别检测血肌钙蛋白T(cTnT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)的含量进行比较分析,判断心肌细胞损伤的程度。②心肌再灌注评价:所有患者计算校正TIMI帧数(CTFC),以30帧/s计算,前降支TIMI帧数除以1.7得CTFC。定义CTFC40为TIMI血流

  2、3级的分界线。③PCI术前及术后24 h分别检测中性粒细胞数,进一步评价缺血再灌注损伤。④所有患者入院时及治疗6个月后行心脏彩超检查,比较左室射血分数(LVEF)及室壁运动记分(WMSI)的变化,判断对患者预后的影响。室壁运动情况采用左室16段划分法,运动情况评价为:运动正常=1;运动减低=2;运动消失=3;矛盾运动=4;室壁瘤=5。

  1.4 统计学方法

  采用SPSS17.0软件,计数资料用百分数表示,行χ2检验;计量资料用x±s表示,行t检验。

  2 结 果

  2.1 一般情况

  四组患者在年龄、性别、危险因素、梗死相关动脉情况、PCI前TIMI血流分级等未见统计学差异(P>0.05)。见表1。

  2.2 四组患者cTnT、CK-MB水平比较

  见表2。术前四组患者无统计学差异(P>0.05)。术后0 h、12 h、24 h四组患者cTnT、CK-MB较术前均有所升高;其中术后24 h对照组cTnT、CK-MB水平明显高于尼可地尔组、缺血后处理组及叠加组(P<0.05);而尼可地尔组、缺血后处理组及叠加组之间未见统计学差异。表1 四组患者一般情况比较表2 四组患者cTnT、CK-MB的变化比较

  2.3 四组患者CTFC、中性粒细胞数的比较

  对照组的CTFC明显高于后三组(P<0.05),而后三组之间未见统计学差异。四组患者术前的中性粒细胞数无统计学差异,术后24 h对照组的中性粒细胞数明显高于后三组(P<0.05),而后三组之间未见统计学差异。见表3。

  2.4 四组患者LVEF、WMSI变化比较

  四组患者入院时无统计学差异。治疗6个月后对照组LVEF明显低于尼可地尔组、缺血后处理组及叠加组(P<0.05);对照组WMSI明显高于其他三组(P<0.05);而尼可地尔组、缺血后处理组及叠加组之间未见统计学差异。见表4。表3 四组患者CTFC、中性粒细胞数的变化比较  表4 四组患者LVEF(%)及WMSI的变化比较

  3 讨 论

  IPC是机体对缺血的一种自身免疫防御反应,短时间的缺血可以提高心肌对缺血的耐受性,降低长时间缺血对心肌的损伤。缺血后适应是心肌缺血后、在长时间的再灌注之前,进行一次或数次短暂重复的心肌缺血/再灌注,能提高心肌对之前发生的较长时间缺血的耐受性。研究证实,在缺血预适应及缺血后适应中,心肌细胞内线粒体K+-ATP通道开放起重要作用。缺血时,ATP生成减少,机体通过一系列的信号传递使线粒体的K+-ATP通道开放,钾离子通道开放导致钾离子内流,线粒体内正电荷增加,线粒体膜去极化,减少钙离子内流,减轻缺血造成的钙离子超载,使线粒体基质舒张,恢复线粒体的功能,促进ATP的生成,从而缓解缺血对机体的损伤,防止心肌细胞凋亡,保护心脏。线粒体K+-ATP通道开放剂尼可地尔作为药物处理可以模拟缺血后适应,起到心脏保护的作用,称为药物后适应。不但可以预防和减轻心肌缺血症状,而且可以限制缺血引起的心肌顿抑,缩小心肌梗死面积,改善缺血再灌注后心肌的收缩功能,改善患者预后〔6,7〕。本研究说明尼可地尔的药物后适应与缺血后适应的作用类似,可以减轻缺血再灌注损伤,改善患者预后,而药物后适应与缺血后适应叠加的疗效未见增强。

  CTFC可定量的分析末梢冠状动脉血流,其数值的高低可以反应微循环损伤及心肌再灌注的程度。缺血再灌注可影响微循环再灌注,导致慢血流和无复流发生。即使成功的急诊介入治疗使冠状动脉血流恢复,仍有部分患者心肌本身并没有得到充分的再灌注。本研究中后适应组的CTFC明显快于对照组,提示可以加快冠状动脉复流速度,从而改善心肌微循环供血,提高心肌水平再灌注。

  再灌注时,大量的中性粒细胞趋化激活及大量氧的进入,引起细胞的过氧化损伤。再灌注使内皮细胞对白细胞的黏附增加是引发内皮功能障碍的主要方面。药物后适应与缺血后适应一样,可以通过抑制氧自由基生成,抑制中性粒细胞、血小板聚集等保护再灌注心肌〔8〕。该研究证明再灌注时中性粒细胞数升高,而缺血后处理及药物后处理可抑制其升高,减弱再灌注损伤,保护再灌注心肌。缺血后处理的实施有一定的时机,氧自由基的大量产生,钙离子的释放等均是发生在缺血后再灌注的初期,说明这个时期可能是缺血后适应发挥作用的关键时期〔9〕。Vinten-Johansen研究组发现后适应对心脏的这种保护作用仅存在于再灌注开始1 min内, Yang等使用家兔的模型(后适应干预方式:30 s再灌/30 s再闭,4次循环)再次证实了上述研究结果,同时发现再灌注开始10 min后再进行后适应干预,其心肌保护作用消失〔10,11〕。我们在再灌注1 min内给予缺血后处理,证实了缺血后适应对缺血再灌注心肌的保护作用。

  缺血预适应是有效的内源性心肌保护措施,但需要在心肌缺血前进行,而临床上很难预测发生急性心肌缺血的时间,故临床应用受限。而药物后适应可以在患者进行PCI术前给予达到后适应的效果;缺血后适应可以在缺血心肌再灌注前进行,可在PCI中灵活的运用,尼可地尔对心绞痛的疗效确切,可保护心脏,改善预后,不良反应少,耐受性好,是临床上继β-受体阻滞剂后又一改善预后的抗心绞痛药物〔12,13〕。本研究发现药物后适应与缺血后适应叠加并未取得加强的作用。缺血后适应及药物后适应比预适应拥有更广阔的临床应用前景。

【参考文献】
    1 Marry CE,Jennings RB,Reimer KA.Preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium〔J〕.Circulation,1986;74(5):1124-36.

  2 杨志健,张如升,张馥敏,等.缺血预适应对PTCA术后心肌肌钙蛋白I升高的影响〔J〕.中国介入心脏病杂志,2004;12(1):9-11.

  3 Zhao ZQ,Corvera JS,Halkos ME,et al.Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion:comparison with ischemic preconditioning〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2003;285(2):H579-88.

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  9 马晓静,张兴华,罗 曼,等.缺血预适应与缺血后适应现象对急性心肌梗死急症介入治疗后的影响〔J〕.中华医学杂志,2007;87(2):114-7.

  10 Kin H,Zhao ZQ,Sun HY,et al.Postconditioning attenuates myocardial ischemia reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion〔J〕.Cardiovasc Res,2004;62(1):74-85.

  11 Yang XM,Proctor JB,Cui L,et al.Multiple,brief coronary occlusions during early reperfusion protect rabbit hearts by targeting cell signaling pathways〔J〕.J Am Coll Cardiol,2004;44(5):1103-10.

  12 吴文利,梅 霞,罗羽慧.尼可地尔治疗冠心病稳定型心绞痛68例〔J〕.中国药业,2005;14(5):65-6.

  13 Ikeda N,Yasu T,Kubo N,et al.Nicorandil versus isosorbide dinitrate as adjunctive treatment to direct balloon angioplasty in acute myocardial infarction〔J〕.Heart,2004;90(2):181-5.

  (编辑 曹梦园)

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