黄芪化学成分及对心血管系统作用的研究进展
【关键词】 黄芪；化学成分；药理作用；机制
黄芪是一种常用的补气中药。中国药典规定药用黄芪为豆科植物膜荚黄芪（Astragalus membranaceus (Fisch) Bge）或蒙古黄芪〔Astragalus membranaceus (Fisch) Bge.var.mongholicus (Bge.)Hsiao〕的干燥根〔1〕。通过高效液相色谱质谱研究膜荚黄芪与蒙古黄芪主要化学成分相似，但也存在一些差异〔2〕。黄芪提取物(Extract of astragalus，EA)主要含黄酮类、皂苷类、多糖类、氨基酸及微量元素等化学成分。文献记载黄芪具有补气固表、托毒生肌、排脓止汗等功效，现代药理学研究证明：黄芪具有强心、抗心律失常、调节血压、利尿、增强机体免疫功能等多种作用。本文就黄芪的化学成分从器官、细胞、分子水平分析了对心血管系统的药理作用与作用机制。
1 黄芪的各种化学成分
1.1 黄芪黄酮类化合物（Astragalus flavonoids，AFS） AFS是黄芪中重要的有效成分，据报道迄今已从黄芪属植物中分离得到黄酮（5种）、异黄酮（12种）、异黄烷（12种）和紫檀烷（4种）、二氢异黄酮、紫檀烯等六大类，主要有山奈酚、槲皮素、异鼠李素、鼠李异柠檬素、熊竹素、芒柄花素、毛蕊异黄酮、二甲氧基异黄酮、异黄烷苷、二甲氧基二氢异黄酮、红芪木脂素、异甘草素、二甲氧基异黄烷、二异戌烯基异黄酮等30多种〔3〕。李瑞芬等〔4〕还首次从蒙古黄芪属中分离得到5，7，4′ 三羟基异黄酮和4，2′，4′，三羟基查尔酮。
1.2 黄芪皂苷类化合物(Astragalus membranaceus saponins,AMS) 目前已从黄芪及其同属近缘植物中分离出40多种三萜皂苷类化合物，主要有黄芪皂苷Ⅰ～Ⅷ、乙酰基黄芪皂苷、异黄芪皂苷I～Ⅳ、大豆皂苷等四大类〔5〕。现已分离出的AMS，除大豆皂苷I和黄芪皂苷Ⅷ是以大豆皂苷元B为苷元外，其余均以9，19环羊毛甾烷型的四环三萜类为苷元。Zhu等〔6〕还从蒙古黄芪地上部分分离得到了两种新的阿尔廷烷型三萜皂苷I和Ⅱ。AMS的皂苷含量与黄芪植物的生长期和种类有关。蒙古黄芪5月初苗期含量最低，此后随着植物生长其含量逐渐上升，至9月达到最高峰，以后又逐渐降低。而且不同种黄芪间总皂苷含量也有差异。金翼黄芪、东俄洛黄芪、单蕊黄芪的总皂苷含量较高，多花黄芪、蒙古黄芪、膜荚黄芪及其青海变种含量居中，马衔山黄芪和多序岩黄芪含量较低〔7〕。黄芪皂苷Ⅳ(亦称黄芪甲苷) 是AMS主要的有效成分，因此黄芪甲苷常作为黄芪药材的定性定量指标〔5〕。
1.3 黄芪多糖类化合物(astragalus polysaccharides，APS) APS中的多糖成分主要有葡聚糖和杂多糖。葡聚糖又分有水溶性葡聚糖〔α(14)(16)葡聚糖〕和水不溶性葡聚糖〔α(14)葡聚糖〕。黄芪中所含的杂多糖多为水溶性酸性杂多糖，主要由葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖组成，少量含有糖醛酸由半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸组成，而有些杂多糖仅由葡萄糖和阿拉伯糖组成〔8〕。黄芪不同部位多糖含量也不同，黄芪根部含糖量最高，茎叶次之，种子最低。但由于茎叶产量大且易采收，还是很好的黄芪多糖的药物来源〔9〕。
1.4 黄芪中氨基酸及微量元素 黄芪中含有γ氨基丁酸、天冬酰胺、天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸等25种氨基酸。此外，黄芪中还含有微量元素、甾醇类物质、叶酸、亚麻酸、亚油酸、尼克酸、核黄素、维生素P及无机元素（如Sc、Se、Cr、Mn、Co、Cu、Zn）等成分。
2 黄芪对心血管系统的作用
2.1 对心肌的正性肌力作用 通过加强心肌收缩舒张功能，起到强心作用。有研究证明黄芪总苷(AST)（主要为黄芪甲苷）在较大剂量（50～200 μg／ml）时对大鼠离体心脏及培养心肌细胞上有明显的加强心肌收缩力的作用，而使用较小剂量（30 μg／ml）时，则呈负性肌力作用。对正常和受抑制的大鼠左室心功能都表现出收缩和舒张功能的增强作用，而且并不增加心肌耗氧量〔10〕。黄芪正性肌力作用的机制：（1）抑制心肌细胞膜Na+K+ATP酶：实验提示AST在适当剂量下，能抑制心肌细胞膜Na+K+ATP酶，使Na+K+交换减少，心肌细胞内Na+增多，进而促进Na+Ca2+交换，使心肌细胞内Ca2+增加，心肌收缩力增强〔10〕。在分离的单个培养大鼠心肌细胞应用AST（200 μg／ml），观察L、T、P型钙通道开放时间、关闭时间、开放概率、电流幅值4项指标无明显影响〔11〕。由此对AST和黄芪甲苷通过抑制Na+K+ATP酶而起到强心作用的观点得到支持。（2）增加心肌细胞β1受体数目：心肌细胞膜上存在β1肾上腺素能受体，儿茶酚胺类物质作用于心肌β1受体，可引起心肌收缩，心率加快，心输出量增加等生理效应。实验发现给老年大鼠喂服黄芪生药(0.25 g/d)，连续6个月或小鼠腹腔注射黄芪注射液200 mg/kg，连续7 d，可使动物心肌β1受体的Bmax、Kd值显著增加。由此推测黄芪可能通过促进心肌细胞受体的外移或增加受体的合成而起到强心作用〔12，13〕。（3）抑制心肌细胞磷酸二酯酶（PDE）：PDE是cAMP的水解酶，PDE被抑制后可提高心肌细胞内cAMP的含量，激活依赖cAMP的蛋白激酶，钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，肌浆网内Ca2+的释放也增加，使心肌细胞的兴奋收缩藕联活动加强。有报道表明EA能够抑制心肌细胞PDE，增加心肌cAMP的含量，其中AST和黄芪甲苷起到主要作用〔14，15〕。
2.2 对缺血缺氧心肌的保护作用 有大量实验证明EA能增加缺血心肌的血流灌注，减轻心肌损伤，加快再灌注后心脏功能的恢复，对心功能损害和心肌缺血有较明显的保护作用〔15～19〕。通过对大鼠心肌缺血模型静脉内分别注射黄芪甲苷、AST和黄芪总黄酮（TFA)，结果发现三者均能减轻心肌缺血再灌注引起的左室内压、左室内压最大上升与下降速率振幅下降〔15〕。但不同的EA对缺血心肌保护作用的机制也不同。
2.2.1 抑制或清除氧自由基 心肌缺血缺氧时，心肌代谢产生自由基，使类脂中不饱和脂肪酸诱生脂质过氧化物，进而使细胞膜蛋白和酶分子聚合、交联，导致细胞功能损伤。英明中等〔16〕用langendof方法及电子自旋共振波谱仪观察到TFA能减少大鼠心肌缺血再灌注自由基的产生。同时TFA也通过抑制自由基生成和清除氧自由基而发挥正性肌力的作用〔15〕。
2.2.2 稳定心肌细胞膜 由于氧自由基大量产生可导致心肌细胞死亡，致使细胞内大量的肌酸磷酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶（LDH）从坏死的心肌细胞中漏出，而超氧化物歧化酶（SOD）等内源性氧自由基清除剂活性降低，心肌氧自由基代谢产物丙二醛（MDA）水平增高。AST通过稳定心肌细胞膜，可以减少心肌缺血损伤时各种胞浆酶的漏出，减少LDH的产生、保护线粒体及溶酶体的功能、降低心肌耗氧量，增加心肌抗缺氧能力〔15〕。以SOD、MDA、CK为指标观察心肌细胞原代培养基础上复制的心肌缺氧模型的实验，观测到EA能保护心肌细胞内SOD活性，增强SOD对氧自由基的清除能力，减少MDA生成〔17〕。对缺血再灌注小鼠模型中静脉注入AST和APS的混合物（25～100 mg/kg），能明显降低小鼠心肌组织中LDH及CK的活性，并呈一定的量效关系；且可显著降低心肌组织中SOD活性和MDA含量〔19〕。
2.2.3 提高心肌组织中NO的含量 对缺血再灌注小鼠模型皮下注射EA在50～100 mg/kg 范围内能显著提高心肌组织中NO的含量。减轻异丙肾上腺素(Iso)皮下注射后所导致的心肌细胞脂质过氧化反应，通过增加NO合成而起到一定的心肌保护作用〔19〕。
2.3 对心律失常的保护作用 在心肌缺血再灌注诱发大鼠心律失常实验中，EA高剂量组（80 mg／kg) 和低剂量组（40 mg／kg)都能显著抑制缺血再灌注大鼠心电图各时间点ST段的抬高〔19〕。舌静脉注射TFA（40 mg/kg）后，实验结果显示与对照组相比TFA可使大鼠缺血再灌注室早（VP）的出现时间延迟、室速（VT）的持续时间缩短；在BaCl2致大鼠心律失常模型中，大鼠舌静脉注射TFA（40 mg/kg）后，与对照组比较VP首次出现时间及持续时间都明显延长，心律失常发生率减少50%〔20〕。表明EA尤其是TFA 对心肌缺血再灌注和BaCl2诱发心律失常都有显著的保护作用。
心律失常发生机制复杂，与心肌细胞的电生理改变有密切关系。用TFA(20、40 mg/kg) 给予豚鼠的实验中，利用全细胞膜片钳记录心室肌细胞观察到，TFA能抑制心室肌细胞延迟整流钾电流(IK)的幅值，明显抑制IK开放，导致动作电位复极时程（APD）延长，有效不应期延长，从而消除触发活动和折返激动，减少心律失常发生率〔21〕。自由基损伤和钙超载也是发生心律失常的重要原因，黄芪具有较强的抗氧自由基及Ca2+拮抗作用，也是TFA抗心律失常的机制之一。研究证实黄芪注射液配合尿激酶溶栓治疗其再灌注心律失常、心力衰竭、梗死后心绞痛的发生率及并发症均低于尿激酶对照组，说明在尿激酶溶栓同时静滴黄芪注射液可提高疗效，减少并发症〔22〕。
2.4 对病毒性心肌炎的预防与治疗作用 黄芪在细胞外对大鼠心肌细胞柯萨奇病毒无直接杀灭作用。但药物预先作用于心肌细胞48 h后可降低感染病毒的心肌细胞对病毒的敏感性〔23〕。病毒感染后心肌细胞Ca2+内流增加，导致心肌细胞钙超负荷加重，心肌发生病变。郭棋等〔24〕应用放射性同位素45Ca2+示踪技术及光敏生物素标记cDNA探针杂交方法观察到应用黄芪可显著减少感染CVB3病毒细胞的Ca2+内流，若在病毒感染后即加入药物经48 h培养后，黄芪组细胞中的CVB3RNA含量也显著少于病毒对照组。说明黄芪对病毒性心肌炎的预防与治疗作用与Ca2+拮抗作用有关。药物通过改善感染细胞的Ca2+平衡，从而减轻钙的继发性损伤，并抑制感染细胞中病毒核酸的复制，减轻病毒对心肌细胞的直接损伤。
2.5 对血压的调节作用 通过大剂量连续腹腔注入黄芪注射液及静脉给药均可引起大鼠收缩压与舒张压短时间明显下降。其中γ氨基丁酸、黄芪甲苷等是黄芪主要的降压成分。其降压机制与扩张血管，影响肾素血管紧张素醛固酮系统及利尿等有关〔25，26〕。徐品初等〔27〕进一步研究证明黄芪主要通过血管平滑肌细胞诱导一氧化氮合成酶，促进NO的生成而介导血管扩张，所以临床上可用黄芪治疗高血压。而小剂量黄芪可升高血压，用于低血压的治疗。用黄芪煎液治疗低血压，总有效率为96%，且疗程短、无明显不良反应〔28〕。黄芪不同剂量下对血压的双向调节作用，表明黄芪对气虚型血压变化，通过补气功能，增加人体总蛋白和白蛋白量，降低尿蛋白，并通过强心增加心搏出量和扩张血管达到升血压或降血压作用〔29〕。
2.6 对缺血脑组织的保护作用 缺血性脑卒中以脑循环血流量下降为特征并伴有血液流变学的改变，是当今主要的致死、致残疾病之一。在大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤(MCAO)实验中，用AST（ 68％）和APS（ 53％)的混合液，每天1次，ig给药6 d后，取脑组织匀浆测得，EA能抑制大鼠MCAO 2 h 、24 h再灌注后脑组织中MDA、LD含量的增加；明显抑制SOD活性的降低；Na+K+ATPase和Ca2+Mg2+ATPase活性明显增高，增强线粒体清除氧自由基的能力，减少脂质过氧化物的生成，从而保护线粒体，对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤脑组织起到保护作用〔30〕。
2.7 抑制血栓及血细胞的作用 AST通过抑制PDE，使血小板cAMP水解减少，含量增高，抑制血小板聚集对抗血栓形成，延长动脉血栓形成时间。其机制可能是增强了前列环素(PGI2)合成酶的活性，改变了血栓素(TXB2)/PGI2比值，从而起到抗血小板凝聚的作用〔31〕。有临床Ⅱ期试验证明APS还能全面升高全血细胞、调节机体免疫功能，有抗肿瘤作用〔32〕。
3 展 望
黄芪是一味历史悠久，临床应用广泛，为历代中医最常用的中药之一。大量临床实践与实验研究已证实,黄芪对心血管系统具有重要的药理作用，并具有剂型多（口服液、冲剂、注射液）、用药方便等优点。对其生物活性和药理作用机制的深入研究，对进一步研发黄芪的药用成分，充分利用黄芪治疗心血管系统疾病的国际、国内市场的研发都具有重要的临床意义。
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