您所在位置: 首页 > 期刊 > 过刊浏览 > 内科学> 《心血管康复医学杂志》> 2012年4月21卷2期>综 述> 文章详情

炎症反应在斑块稳定性中的作用

首席医学网      2012年05月07日 14:35:09 Monday  
 
  加入收藏夹   官方投稿信息

作者:王学懂,侯静波    作者单位:哈尔滨医科大学附属二院心内科, 心肌缺血机理与诊疗技术省部共建教育部重点实验室,黑龙江 哈尔滨 150086

【摘要】  急性冠脉综合征(ACS)的发生与斑块的不稳定性和血栓形成密切相关,而炎症反应在不稳定斑块的发生、演变过程中具有至关重要的作用。本文综述有关斑块不稳定性研究的新进展,为临床防治冠心病提供新的思路。

【关键词】  炎症;血栓形成;冠状动脉疾病

  1 动脉粥样硬化斑块的主要特征

  在组织学上,动脉粥样硬化斑块是指动脉内膜不对称性增厚的部分。斑块内伴有大量免疫炎症细胞的浸润,另外还包括一些血管内皮细胞和平滑肌细胞。其中免疫炎症细胞在斑块的发生、演变过程中起着非常重要的作用,主要包括T淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞,它们主要浸润于斑块肩部、脂质核心以及外膜区域。活化的巨噬细胞可以产生多种细胞因子和酶类,促进炎症反应的进展,使斑块的不稳定性增加。T淋巴细胞可以分化为辅助T细胞(Th)1、Th2及Th17细胞,这些辅助T细胞可以表达多种炎症性细胞因子,促进[如干扰素(IFN)-γ]或抑制[如白介素(IL)-10]动脉粥样硬化的发展。

  斑块内的脂质核心主要由游离胆固醇、胆固醇结晶和胆固醇酯构成,它们来源于动脉内浸润的脂质或者泡沫细胞(主要是巨噬细胞)凋亡之后产生的脂质。 游离胆固醇的大量聚集可以引起巨噬细胞的凋亡,从而引起脂质核心的扩大。另外,粥样硬化导致许多基质成分合成增加,不稳定斑块中炎症反应增强,导致细胞外基质合成减少及降解增强,从而使斑块易于破裂,最终导致急性冠脉综合征(ACS)的发生。

  2 动脉粥样硬化过程中的炎症反应

  2.1 脂质沉积和免疫炎症细胞的活化

  高胆固醇血症时,低密度脂蛋白(LDL)在血管内浸润、沉积,并且经过氧化修饰作用生成氧化的LDL(ox-LDL)。ox-LDL可以破坏血管内膜结构,使得磷脂大量释放从而激活血管内皮。在内皮活化的部位,血小板通过Ⅰb和Ⅱb/Ⅲa糖蛋白使表面分子粘附于内皮细胞表面,进一步激活内皮。活化的内皮细胞可以表达白细胞粘附分子[细胞间粘附分子(ICAM)-1,血管细胞粘附分子(VCAM)-1]和化学趋化因子,从而使血细胞聚集、粘附于内皮表面,并且迁入到内皮下间隙。活化的内皮细胞还可以分泌巨噬细胞集落刺激因子(MCSF),刺激单核细胞转变为巨噬细胞,这对于粥样硬化斑块的发展具有重要的作用,研究表明,这一过程与清道夫受体和Toll样受体的表达上调密切相关[1, 2]。巨噬细胞通过清道夫受体途径摄取并破坏ox-LDL,产生的胆固醇如果不能够被及时清除,将会以脂滴的形式在巨噬细胞内聚集,从而转化成泡沫细胞。Toll样受体与配体结合之后可以激活巨噬细胞,活化的巨噬细胞可以产生炎症性细胞因子、蛋白水解酶和具有细胞毒性的氧自由基及氮自由基,从而引起斑块内炎症反应,加快粥样硬化病变的发展。

  T淋巴细胞在动脉粥样硬化的发生、发展过程中具有重要的作用。目前已知的斑块内浸润的T细胞亚型主要包括CD4+Th1, Th2, Th17, Treg 细胞,CD8+ T细胞以及 NKT 细胞等。斑块内浸润的T细胞以CD4+T细胞为主,通过与主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ呈递的抗原发生反应被激活分化成Th1效应细胞,表达巨噬细胞激活因子—干扰素-γ(IFN-γ)。IFN-γ可以增强巨噬细胞和树突状细胞的抗原呈递作用,并且可以促进肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素(IL)-1等炎症性细胞因子的合成[3]。这些细胞因子激活巨噬细胞和血管内皮细胞,从而导致炎症反应的发生。Th2细胞在动脉粥样硬化中的作用尚不十分明确,目前研究倾向于认为其具有抗动脉粥样硬化的作用,但是一些动物实验研究则显示Th2细胞可能促进动脉粥样硬化的发展。而Th-17的作用尚待进一步的研究,Th17是一种能够分泌IL-17的T细胞亚群。虽然有研究证实抑制IL-17的表达可以延缓动脉粥样硬化的发展[4-7],但是亦有研究显示IL-17在早期可以抑制病变的发展[8]。Treg细胞可以表达抗炎症性细胞因子转化生长因子(TGF)-β和IL-10,从而起到一定的抗动脉粥样硬化作用。CD8+T细胞可以促进动脉粥样硬化的发展[9]。

  2.2 病变内的抗炎症性因素

  随着斑块内炎症反应的发展,免疫调节因子表达亦增加,从而起到一定的抗炎作用。IL-10和TGF-β作为抗炎症性细胞因子,能够有效地抑制T细胞介导的免疫炎症反应。动物实验研究证实,对高胆固醇血症的小鼠通过基因靶向抑制或者药物抑制IL-10的表达可以加快动脉粥样硬化的发展和血栓形成[10,11]。而TGF-β可以诱导平滑肌细胞和成纤维细胞表达IL-11,从而起到免疫抑制作用。另外B淋巴细胞介导的免疫反应也具有一定的抗动脉粥样硬化作用,其机制可能是由于B细胞产生特异性抗体与斑块内的抗原成分结合,通过抑制性Fc受体或者细胞因子的作用,清除斑块内的ox-LDL和凋亡细胞,从而起到抗动脉粥样硬化的作用。

  2.3 炎性指标提示斑块内局部炎症反应

  随着斑块内炎症反应的进展,活化的免疫细胞产生炎性细胞因子(IFN-γ、IL-1、TNF),在这些细胞因子的作用下产生IL-6。IL-6刺激肝脏产生大量的急性期反应物[包括C反应蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白A和纤维蛋白原],即所谓的细胞因子级联反应。级联反应中的放大效应使得下游的一些介质在外周血中表达增加。目前,临床上已将CRP作为评价ACS患者病情的独立危险因素。现已证实, ACS患者CRP和IL-6 [12] 的水平较稳定型心绞痛患者显著升高,并且其水平的高低可以反映疾病的预后。其它一些炎症指标也具有较高的水平,包括纤维蛋白原、IL-7、IL-8、可溶性CD40配体和C-反应蛋白相关蛋白正五聚蛋白(pentraxin-3,PTX3)[13-15]。总之,炎症免疫反应与ACS的发生具有重要的关系,临床上常常通过检测一些炎症指标的变化来指导临床治疗。

  3 炎症反应与斑块的不稳定性

  3.1 不稳定斑块的特征

  根据动脉粥样硬化斑块内的组成成分和分子生物学反应程度,可将斑块分为稳定斑块和不稳定斑块。不稳定斑块的组织学特征主要包括:较大的脂质核心(>斑块体积的30%~40%);较薄的纤维帽;炎症细胞浸润(巨噬细胞、活化的T淋巴细胞、树突状细胞和肥大细胞);血管外膜和斑块内新生血管形成等。

  随着对血管造影、血管镜、血管内超声(IVUS)、光学相干断层成像技术(OCT)以及尸解的大量研究,证实引起ACS的直接原因是冠脉血栓形成所致管腔急性闭塞。斑块破裂和斑块溃疡形成是引起冠脉血栓形成的主要原因,研究证实70%~80%的冠脉血栓是在斑块破裂的基础上发生的;另外20%~30%则是由于斑块溃疡的形成[16, 17]。

  3.2 炎症反应与斑块破裂的关系

  斑块纤维帽的主要成分包括胶原基质、弹性蛋白和蛋白聚糖。与完整的斑块相比,破裂斑块的纤维帽含有较少的细胞外基质和平滑肌细胞。细胞外基质的降解增强及合成减少导致斑块纤维帽变薄,斑块的不稳定性增加,更加易于破裂。

  巨噬细胞、泡沫细胞和肥大细胞等炎症细胞能够表达蛋白水解酶,破坏斑块纤维帽内的基质成分(尤其是胶原纤维),基质金属蛋白酶(MMPs)和半胱氨酸蛋白水解酶(caspase)是目前已知在斑块破裂中具有重要作用的水解酶类。其中MMPs可被多种因素激活,纤溶途径(尤其是纤溶酶)可能是体内细胞外MMPs活化的重要机制之一。金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)连接于MMPs的活性部位,从而调节其活性。caspase同样可以被特定的细胞因子所激活,而西司他汀能够特异性抑制其活性。

  细胞外基质主要是由平滑肌细胞合成,因此平滑肌细胞的凋亡或者其合成功能减弱均可以导致细胞外基质合成减少,斑块纤维帽变薄,不稳定性增加。体外实验证实IFN-γ、TNF、IL-1可以促进平滑肌细胞的凋亡。另外细胞外基质的合成受多种细胞因子和生长因子的调控,TGF-β能有效刺激胶原基质的合成,IFN-γ不仅可以抑制胶原合成基因的表达,还能抑制平滑肌细胞的增值并促进其凋亡[18]。

  3.3 炎症反应与血栓形成的关系

  斑块破裂之后,斑块内的磷脂、组织因子和血小板粘附分子暴露于血液中,这些物质具有促血栓形成的作用。组织因子在血栓形成的过程中具有重要的作用,它可以通过外源性凝血途径激活凝血酶,导致斑块破裂部位血栓形成。斑块内组织因子主要来源于凋亡的巨噬细胞。炎症反应过程中内皮细胞的凋亡对于血栓形成也具有一定的促进作用[19]。

  4 炎症反应理论对冠心病预防与治疗的启示

  动脉粥样硬化是一种炎症性疾病的理论为冠心病的预防和治疗提供了新的机遇。目前免疫抑制剂和抗炎药物已经在临床上应用于ACS的治疗,免疫抑制剂环孢素和西罗莫司可以阻断T细胞的激活和平滑肌细胞的增生。目前西罗莫司药物涂层支架在临床上用于预防血管成形术后再狭窄的发生。抗炎药物包括环氧化酶-2抑制剂和其他类花生酸类抑制剂。目前降脂治疗可以稳定斑块已经达到广泛的共识,其可以稳定内皮、抑制炎症细胞的浸润及炎性因子的释放、使NO合成酶的活性增加、减少MMPs的表达。更为重要的是,应该采取有效的手段去预防ACS的发生,目前人们正在探索新的途径来预防动脉粥样硬化的进展,比如疾病相关抗原的疫苗接种[20]。

【参考文献】
    [1]Stephen SL, Freestone K, Dunn S, et al. Scavenger receptors and their potential as therapeutic targets in the treatment of cardiovascular disease[J]. Int J Hypertens, 2010,17:1-21.

  [2] Higashimori M, Tatro JB, Moore KJ, et al. Role of toll-like receptor 4 in intimal foam cell accumulation in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(1):50-57.

  [3] Jawień J. New insights into immunological aspects of atherosclerosis[J]. Pol Arch Med Wewn,2008,118(3):127-131.

  [4] van Es T, van Puijvelde GH, Ramos OH, et al. Attenuated atherosclerosis upon IL-17R signaling disruption in LDLr deficient mice[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2009,388(2): 261-265.

  [5] Erbel C, Chen L, Bea F, et al. Inhibition of IL-17A attenuates atherosclerotic lesion development in apoE-deficient mice[J]. J Immunol,2009,183(12): 8167-8175.

  [6] Gao Q, Jiang Y, Ma T, et al. A critical function of Th17 proinflammatory cells in the development of atherosclerotic plaque in mice[J]. J Immunol,2010,185(10): 5820-5827.

  [7] Madhur MS, Funt SA, Li L, et al. Role of interleukin 17 in inflammation, atherosclerosis, and vascular function in apolipoprotein e-deficient mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(7):1565-1572.

  [8] Taleb S, Romain M, Ramkhelawon B, et al. Loss of SOCS3 expression in T cells reveals a regulatory role for interleukin-17 in atherosclerosis[J]. J Exp Med,2009,206(10): 2067-2077.

  [9] Olofsson PS, Soderstrom LA, Wgster D, et al. CD137 is expressed in human atherosclerosis and promotes development of plaque inflammation in hypercholesterolemic mice[J]. Circulation,2008,117(10): 1292-1301.

  [10] Pinderski LJ, Fischbein MP, Subbanagounder G, et al. Overexpression of interleukin-10 by activated T lymphocytes inhibits atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice by altering lymphocyte and macrophage phenotypes[J]. Circ Res,2002,90(10):1064-1071.

  [11] Caligiuri G, Rudling M, Ollivier V, et al. Interleukin-10 deficiency increases atherosclerosis, thrombosis, and low-density lipoproteins in apolipoprotein E knockout mice[J]. Mol Med,2003,9(1-2):10-17.

  [12] Nishida H, Horio T, Suzuki Y, et al. Interleukin-6 as an independent predictor of future cardiovascular events in high-risk Japanese patients: comparison with C-reactive protein[J]. Cytokine,2011,53(3):342-346.

  [13] Shi JZ, Wang LY, Zhu Y, et al. OX40 ligand levels and high-sensitivity C-reactive protein levels in blood from local coronary plaque and the femoral artery in patients with acute coronary syndrome or stable angina[J]. J Int Med Res, 2011,39(4):1275-1283.

  [14] Kirbis S, Breskvar UD, Sabovic M, et al. Inflammation markers in patients with coronary artery disease-comparison of intracoronary and systemic levels[J]. Wien Klin Wochenschr, 2010,122(Suppl 2):31-34.

  [15] Ustündaisenovig M, Orak M, Güloglu C, et al. Comparative diagnostic accuracy of serum levels of neutrophil activating peptide-2 and pentraxin-3 versus troponin-I in acute coronary syndrome[J]. Anadolu Kardiyol Derg, 2011,11(7):588-594.

  [16] Shah PK. Mechanisms of plaque vulnerability and rupture[J]. J Am Coll Cardiol, 2003,41(4 Suppl S):15S-22S.

  [17] Shah PK. Molecular mechanisms of plaque instability[J]. Curr Opin Lipidol, 2007,18(5):492-499.

  [18] Rosner D, Stoneman V, Littlewood T, et al. Interferon-gamma induces Fas trafficking and sensitization to apoptosis in vascular smooth muscle cells via a PI3K-and Akt-dependent mechanism[J]. Am J Pathol,2006,168(6):2054-2063.

  [19] Morel O, Pereira B, Averous G, et al. Increased levels of procoagulant tissue factor-bearing microparticles within the occluded coronary artery of patients with ST-segment elevation myocardial infarction: role of endothelial damage and leukocyte activation[J]. Atherosclerosis,2009,204(2):636-641.

  [20] van Puijvelde GH, van Es T, Habets KL, et al. A vaccine against atherosclerosis: myth or reality[J]. Future Cardiol, 2008,4(2):125-133.

  订阅登记:

请您在下面输入常用的Email地址、职业以便我们定期通过邮箱发送给您最新的相关医学信息,感谢您浏览首席医学网!

邮箱:    专业:    职称:      

医学期刊医学会议医学专区医学护理