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血管病变早期检测及临床意义

首席医学网      2012年05月07日 14:31:12 Monday  
 
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作者:郑 瑾,叶 平    作者单位:解放军总医院南楼临床部心血管二科, 北京市 100853 

【摘要】  综述血管病变的早期病理生理、对不同脏器的早期影响以及血管病变的早期检测方法。

【关键词】  血管疾病;内皮;动脉硬化

  血管病变主要包括心脑血管疾病、肾血管病、外周血管病,早期发现及早期干预将会对提高人群整体健康水平起到积极作用。现将血管病变的早期病理生理、对不同脏器的早期影响以及血管病变的早期检测方法进行综述。

  血管病变作为一种全身性疾病已引起广泛关注,主要包括冠心病,脑血管病,肾血管病,外周血管病等,能否早期发现及早期干预将对我国人群健康水平产生重大影响。近年来,西方社会已经开始通过减少动物脂肪的摄入、戒烟等措施,逐步减少血管病变的发生和发展。美国1980年至2000年冠心病死亡原因分析报告显示,此20年间美国每10万人冠心病死亡率男性从543人降至267人,女性从263人降至134人[1]。而与此同时,我国人口饮食习惯却继续向着高脂、高糖、高盐的方向发展,而且随着生活节奏的加快以及农村的城市化,我国以静坐、脑力劳动为主要工作方式的人口仍然在逐步增加。二十世纪80年代及以后出生的人群,幼年起便接受高脂饮食、长时间伏案工作、缺乏适量运动等不良生活方式,推测其心脑血管疾病发病年龄还会进一步提前。因此,上述情况如果继续发展下去,在未来数十年内,我国心、脑、肾等血管疾病发病率无疑将会继续升高。对血管病变的早期检测,早期干预,从根本上降低上述疾病导致的致死和致残后果,意义极为重要。

  1 血管病变的早期病理生理

  血管病变的发展是一个漫长的过程,从最初的动脉内皮功能障碍、动脉僵硬度的增加,到动脉壁出现肉眼可见的脂质条纹,在体内炎性因子的复杂作用下脂质条纹逐渐发展为动脉粥样斑块,最后粥样斑块造成血管狭窄甚至斑块破裂或脱落导致血管腔完全闭塞引起急性心脑血管事件,大约需要十几年至数十年的时间。

  1.1 内皮功能障碍

  内皮是人体最庞大的一个器官系统。“内皮功能”是指血管内皮通过分泌多种生物活性物质所发挥的各种生理功能。内皮参与稳定血管壁健康的内容包括抑制血小板聚集和血栓形成,维持血管的相对不通透性和张力正常。各种心血管危险因素可激活血管壁的多种促氧化基因并产生反应性氧化产物,最终促进内皮释放转录和生长因子、促炎细胞因子、化学趋化物质和黏附分子等。上述复杂连锁反应造成内皮由正常转为异常。血管氧化负荷增加的最早一种表现是一氧化氮(NO)生物活性降低,导致血管张力异常,内皮表面发生促凝过程,炎症反应,最终斑块形成[2]。导致内皮功能障碍的危险因素既包括传统的危险因素如:静息生活方式和肥胖、高胆固醇血症、高血压、糖尿病、胰岛素抵抗、吸烟和衰老等,也包括近年来提出的新的危险因素如:感染、高同型半胱氨酸血症、基因差异等。相同的危险因素影响下并不呈现同等程度的内皮功能障碍。研究显示内皮功能不仅受血管损伤因素的影响,而且受修复机制的影响,后者主要通过循环中内皮祖细胞来完成。因此,提出内皮依赖性血管舒张功能反映总体血管健康状况,或可作为多种环境和遗传因素对血管损伤/修复过程描述的指标。

  1.2 动脉顺应性或动脉僵硬度的改变

  血管壁由胶原、弹力纤维和糖基化蛋白等组成。血管壁的稳定性和顺应性决定于其结构中的2种蛋白质:胶原和弹力纤维。胶原在维持血管壁张力中发挥重要作用,弹力纤维的正常排列亦与之有关。上述两种成分比例保持动态稳定,即合成和降解平衡。如果炎症反应、高血压等因素打破上述平衡,使胶原合成增加,弹性纤维减少,可引起血管僵硬度改变。此外,二者平衡亦受基质金属蛋白酶(MMPs)的调节。MMPs降解细胞外基质(ECM)使胶原作用降低,弹力纤维断裂以及合成和修复机制异常,使血管弹性降低。除结构改变之外,内皮细胞信号传递和血管平滑肌(VSM)张力对动脉僵硬度的影响也很显著。VSM张力受机械刺激调控,其中部分原因为细胞伸展及钙信号传递改变,另外旁分泌介质如血管紧张素Ⅱ、内皮素、氧化物质和NO等也发挥作用。NO产生减少,一氧化氮合酶(NOS)抑制剂增多,共同促进血管僵硬[3]。僵硬血管的组织检查发现内皮细胞排列紊乱,胶原增生,弹力纤维断裂,平滑肌细胞、巨噬细胞和中性粒细胞浸润,MMPs,转移生长因子-β(TGF-β),细胞内黏附分子和细胞因子增加。除血管壁增厚外,衰老还伴随中央动脉腔径增大[4]。

  2 早期血管病变对不同脏器的影响

  早期血管病变导致动脉脉压升高,对心脏和血管产生很大影响。在动脉,主要是由于搏动切应力和压力负荷增加使血管承受的机械刺激增加。在动脉分叉处血流产生漩涡,对血管的振动切应力增加,加重了内皮功能障碍和血管病变。在弹性动脉,搏动性灌注使血管扩张程度增加,使NO合成增多,激活钙敏感钾通道。

  2.1 心血管系统

  主动脉在心脏收缩期容纳部分血液,在舒张期向周围动脉输送。随着动脉僵硬度增加,在收缩期主动脉内由于心脏收缩所射出的血液无法被正常容纳,导致收缩压增加。舒张期主动脉内又没有足够血流量输入周围动脉,舒张压降低,导致脉压增加。脉压增大表明大动脉僵硬度增加。许多关于脉压的研究显示脉压水平与预后心脑血管事件发生的危险相关[5]。对心脏而言,血管僵硬会影响心室负担、心脏射血及心脏本身的灌注。在每搏量不变时,心脏射血进入僵硬的动脉系统必将产生较高的收缩末期压。这使得射血量不变的情况下耗能增加,长期射血进入僵硬的血管,使心肌肥大。血管僵硬同样影响心肌本身灌注。正常冠脉血流主要在舒张期,主动脉僵硬度增高导致主动脉舒张压下降,从而严重影响冠状动脉供血[6]。

  2.2 肾脏

  多项流行病学及临床研究显示,肾功能受损的人群心血管事件的发生率及死亡率均显著升高[7]。即使在肾脏功能早期受损而血清肌酐并未升高的人群中,心血管事件发生率与慢性肾脏病亦显著相关,其中,动脉僵硬度的增加与肾功能减退密切相关[8]。表明肾脏疾病不仅与小动脉,而且与大动脉有关,其相关性独立于年龄、血压和传统的心血管危险因素。

  动物尿毒症模型和尿毒症患者体外动脉研究显示,其主要的动脉改变为动脉壁和中层增厚,总ECM增多,主要是胶原而非弹力纤维。另外,肾脏疾病患者由于排泄功能障碍使磷酸盐蓄积,导致主动脉平滑肌细胞钙化,弹力层钙化明显,被认为是引起大动脉僵硬度增加的主要原因。这种改变不同于在衰老、动脉粥样硬化或典型高血压时所观察到的动脉变化。因此,肾源性动脉损伤学说主要指体液重新分布,糖基化终末产物聚集和(或)内皮源性一氧化氮合成抑制剂增多,最终产生与氧化应激相关的组织损伤。

  尽管如此,对于大动脉病变是由于造成肾脏疾病的病因所致还是加重肾脏病变目前仍不清楚,需进行深入的研究。

  3 早期血管病变的检测方法

  3.1 内皮功能的测定

  内皮功能障碍可作为预后评价指标,通过逆转内皮功能提示整体危险程度改善。《中国血管病变早期检测技术应用指南》推荐采用超声前臂肱动脉反应性充血来评价内皮功能,临床研究显示对心脑血管事件有很好的预测价值。该项间接测量内皮功能的检测方法是通过评价传输血管对于运动或冷加压试验等外源性交感刺激来完成。交感神经系统可直接通过肾上腺素能受体发挥作用,间接通过心肌需氧增加,血流量增加,血管扩张来激活。切应力介导eNOS活性增加,刺激NO释放,这一现象称为血流介导的血管扩张(flow-mediated vasodilation, FMD)。具体操作主要是通过短时间阻断前臂血流造成局部肌肉缺血,应用高频超声探头测量充血后切应力改变所致肱动脉扩张程度来完成。切应力介导NO释放使肱动脉扩张,血管扩张反应或血流介导的血管扩张程度反映内皮功能。尽管这一技术已广泛用于评价内皮功能,但各个中心和操作者间的差异很大。正常人FMD>10%。

  3.2 动脉顺应性、弹性或僵硬度的检测

  3.2.1 脉压 (PP):收缩压和舒张压的差可粗略反映大动脉的僵硬度。脉压正常为30~40mmHg,是临床上最为简单的评价动脉僵硬度的指标。Raitakari等[9]研究2 146例芬兰青年人PP与颈动脉内膜中层厚度(IMT)关系结果表明,PP与颈动脉内膜增厚具有显著相关性,PP每增加10mmHg,颈动脉IMT增加0.008mm。Garcia-Ortiz等[10]研究也证实,PP是血管和靶器官损害的有力预测指标。

  3.2.2 脉搏波传导速度 (PWV):沿动脉树传导的脉搏波速度决定于传输动脉壁的特性。PWV通常应用多普勒或压力探头测量两个不同动脉部位之间的波延迟,除以两测量点的距离来获得。中央动脉PWV主要通过颈动脉至股动脉PWV来反映,而外周动脉PWV可通过测量颈动脉至肱动脉或桡动脉,以及股动脉至足背动脉来获得。常用颈-股动脉PWV反映大动脉僵硬度,它与左室肥厚、动脉粥样硬化、心力衰竭和肾病进展密切相关[11]。

  3.2.3 踝臂指数(ABI):ABI主要是用于评估动脉硬化引起下肢动脉阻塞和管腔狭窄程度的参数,是评价外周血管疾病(peripheral artery disease,PAD)的重要指标。其测量方法为同步测定四肢血压,分别以测定的双下肢收缩压与双上肢收缩压中较高的一侧收缩压相除,所得结果即为双侧踝臂指数。正常范围为:0.91.3,则有动脉硬化;若ABI<0.9则动脉阻塞可能性高,数值越低,阻塞程度越严重。反映下肢动脉的闭塞程度,一些研究提示,下肢动脉病变常与冠状动脉和脑血管病变并存,从而可以早期发现其它部位的血管损害[12]。

  3.2.4 心-踝血管指数(CAVI):PWV的测定在一定程度上受血管内血压的影响,一项新的不依赖血压的动脉硬化评价指标CAVI逐渐应用于临床。CAVI通过心电图、心音图、肱动脉脉搏波形和踝动脉脉搏波形记录并计算求得[13]。CAVI反映主动脉,股动脉和踝动脉的整体僵硬度,不受血压的影响。

  3.2.5 颈动脉内膜-中层厚度(IMT):颈动脉IMT是指颈动脉超声检查中动脉血管壁的“双线样”回声,分别代表管腔和内膜间的界面及中膜和外膜间的界面,两条回声线间的距离为动脉管壁的内中膜厚度,为目前描述最多和最常用的指标。2003年欧洲高血压治疗指南中颈动脉IMT>0.9mm确定为内中膜增厚。Raso FM[14]等研究发现颈动脉IMT的增加与全身动脉粥样硬化的程度及增加的心脑血管事件风险相关。Salonen[15]等研究表明颈动脉IMT每增加0.11mm,急性心肌梗死的危险就增加11%。

  3.2.6 血管回声跟踪技术(ET):ET能够弥补传统影像学检测方法的不足,在血管壁结构、形态尚未发生改变之前,便可做出早期动脉硬化的诊断。ET技术可自动跟踪血管壁运动,能自动测定由动脉的搏动引起的直径变化,输入动脉收缩压和舒张压后,即可得到血管的硬度指标。ET技术可提高血管径线变化的测量精度和准确性,主要有两方面因素:第一,利用射频信号的相位差计算距离变化;其二,自动跟踪描记血管壁运动,记算血管直径及其变化率,避免了人工测量误差,再结合输入的血压数据,系统即可自动计算出反映动脉弹性功能的多项参数,包括:僵硬度(β)、弹性模量(Ep)、顺应性(AC)、膨大指数(AI)、脉搏波传导速度(PWV)等五项指标

  3.3 其它重要的血管病变评价方法

  3.3.1 相关酶类:目前,许多研究已表明动脉硬化与一些酶类相关。MMPs是一类能够降解ECM,结构相似的一类蛋白酶的总称,所有MMPs活性受酶原激活的调节。活化的MMPs几乎可降解除多糖以外的全部ECM,从而使组织重构,同时MMPs表达增加,促进动脉硬化[16]。已有研究发现在老年单纯收缩期高血压(isolated systolic hypertension, ISH)患者血清中,基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、MMP-2及血清弹性蛋白酶(SEA)水平升高,说明它们参与了动脉硬化和ISH的发生发展,尤其是MMP-9[17]。另外,有研究显示高水平的C反应蛋白(CRP)与动脉硬化及ISH的发展也具相关性[18]。最新研究显示,组织转谷氨酰胺酶2(TG2)为转谷氨酰胺酶的家族成员之一,TG2的S-亚硝基化减少和甘油三酯活性的升高导致基质交联增强,促进血管硬化[19]。

  3.3.2 微量白蛋白尿(microalbuminuria, MAU):微量白蛋白尿不仅是肾脏病变的早期表现,也是全身血管内皮损伤的标志。作为心血管疾病的独立危险因素,MAU可以预测动脉粥样硬化相关的缺血性心血管事件的发生和发展。多项针对患某种疾病(如糖尿病、高血压、冠心病、血脂异常、代谢综合征等)的特定人群MAU相关危险因素研究显示[20-21],早期检测MAU对于预防各类疾病的发生和发展具有重要意义。MAU的诊断临床多使用尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,ACR),ACR≥30 mg/g 诊断为白蛋白尿,其中ACR 30~300 mg/g 为微量白蛋白尿,>300 mg/g 为显性白蛋白尿[22]。

  3.3.4 高敏心肌肌钙蛋白T(hs-cTnT):心肌肌钙蛋白T(cTnT) 是一种特异性结构蛋白,参与肌肉收缩过程中钙的启动和调节。正常人仅5%的cTnT游离于心肌细胞胞质中,当心肌受损时,游离的cTnT逸出细胞外,进入血液循环,并随心肌损伤的加重而升高。因此,临床最早用于诊断早期心肌损伤及心肌梗死[23]。近年研究显示,即使cTnT轻度升高亦可做为心肌亚临床损害、左室肥厚、充血性心力衰竭、糖尿病、慢性肾脏病等的预测指标[24],其机制包括内皮功能障碍、内皮细胞凋亡等。目前一种新型的检验指标hs-cTnT逐渐应用于临床,较之传统的cTnT相比,hs-cTnT具有更强的诊断及预测功能[25-26]。hs-cTnT在高血压、糖尿病、冠心病、慢性肾脏病等人群中的水平升高提示一定程度的血管内皮受损。

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