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心肌缺血耐受保护机制研究进展

首席医学网      2012年05月07日 14:31:55 Monday  
 
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作者:王月平,武小薇,张一娜    作者单位:哈尔滨医科大学第二附属医院老年病科,黑龙江 哈尔滨 150086 

【摘要】  综述心肌缺血/再灌注损伤时的心脏保护机制研究进展。

【关键词】  心肌缺血;再灌注损伤;细胞保护

  随着社会经济的发展,人类疾病谱发生变化,心肌梗死逐渐成为严重的公共卫生问题,积极的溶栓、冠脉支架是其有效的治疗手段,在临床得到广泛的应用,但观察发现再灌注后细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未减轻反而加重,即产生心肌缺血/再灌注损伤(I/R)。其机制涉及微循环无复流现象[1]、线粒体损伤、能量代谢障碍、钙超载、炎症细胞浸润、氧自由基的过度释放、细胞凋亡等。切断某个环节及各环节之间的联系,减少I/R,是目前心血管领域研究者关注的焦点。实验中发现在I/R之前或之后行短暂的心肌血供闭塞/再通,可提高后续更长时间I/R心肌组织的耐受性,从而减轻心肌细胞坏死和凋亡,即心肌缺血预适应/后适应。本文就其对心脏的保护机制作一综述。

  1 心肌缺血预适应/后适应

  1.1 缺血预适应/后适应的发展及临床实际应用价值

  1986年,Murry等[2]发现短暂结扎冠状动脉后,显著增加心脏对随后长时间I/R的耐受性,缩小心肌梗死面积,首次提出缺血预适应(IPC)的概念。1993年,Mc Clanahan等发现兔肾脏缺血预适应对远隔心脏有保护作用,提出远程预适应(RPC)的概念。2003年,Zhao等利用狗心脏缺血模型,于再灌注开始时,直接给予缺血心脏连续多次的闭塞及再通,结果发现,与IPC一样可减轻缺血再灌注损伤,由此提出了缺血后适应(IPostC)的概念。2005年,Kerendi等[3]利用小鼠心肌缺血模型,在冠状动脉闭塞后和再灌注前对肾动脉进行短暂的闭塞及再通,同样能减轻缺血再灌注损伤,从而提出了远程缺血预适应(RIPC)的概念。

  I/R损伤包括两个时期:缺血期损伤和再灌注期损伤。IPostC对再灌注期间心肌损伤有保护作用,而IPC覆盖缺血期及再灌注期,对心肌保护作用具有叠加作用。从理论上说,IPC对心脏保护作用更强,但由于临床心肌缺血事件往往不可预见,且术中采用阻断心肌供血血管的预处理方法不但延长手术时间,不易为术者接受,更重要的是反复钳夹可能伤及血管壁组织,限制了其在临床的应用。RPC通过对非重要器官实施短暂缺血来提高I/R损伤的耐受性,已证实肢体、胃肠道、脑、肠系膜动脉或肾脏的短暂缺血再灌注可减少心肌梗死面积。肢体预适应通过袖套加压方法达到阻断血流,最近Hoole[4]在人体上已证明在介入手术前,人体四肢的短暂缺血可以降低胸痛,减少再灌注心律失常,心功能不全的发生率,此操作方法简单易行有效而且无创,主要用于拟行冠脉支架植入术、冠脉搭桥、心脏移植术的术前处理,以提高术中心肌的耐受性,提高手术成功率,减少术后并发症。IPostC在缺血事件发生后实施,对发生缺血的重要器官实施有效的间断性再灌注,临床上仅能在ST段抬高型心肌梗死时实施,不适用于冠状动脉综合征和缺血性卒中。RIPC能通过实施于非重要器官来保护某些对缺氧缺血极其敏感的重要器官,并能在缺血事件发生后实施,克服了缺血预处理的两个主要问题—操作时机的选择和有创操作的需求,更具有广泛的临床应用前景[5]。由于发现较晚,目前尚未对其保护机制深入研究。

  1.2 IPC/IPostC的保护作用时间窗

  1993年Marber等提出IPC对心肌的保护具有双时相性:早期阶段(或经典预适应)和晚期阶段(或第二窗口保护作用)。前者于IPC处理后迅速出现,持续2~3h,而后者在IPC处理后12~24h再度出现,可持续72h甚至更长时间,但其保护作用较早期阶段减弱。目前,国内外学者认为RPC对I/R损伤的保护作用也分为早期保护作用和延迟保护作用[6]。

  关于IPostC的保护时间选择,目前没有统一的标准。在家兔模型中发现再灌注开始10min后行缺血后适应,心肌保护作用消失。Ren等在肢体RIPC保护小鼠局灶性脑梗死的实验研究中发现,再灌注即刻实施RIPC可使脑梗死体积较对照组缩小67%,再灌注后3 h实施则较对照组缩小47%,当延迟至再灌注后6 h时,脑梗死体积与对照组无显著差异。这些研究提示:IPostC保护时间窗虽然在不同缺血后适应方式、保护器官、种属中差异较大,但都强调在再灌注即刻进行干预,这可能与缺血再灌注的初期线粒体通透性转运孔道(mPTP)的开放和氧自由基的大量产生相关。

  1.3 IPC/IPostC的保护机制

  IPC/IPostC的心脏保护机制目前虽不十分清楚,但有着共同的信号传导通路:触发物质-中介物质-效应子。触发物质主要为内源性保护物质:腺苷、缓激肽、前列腺素、一氧化氮(NO)、阿片肽,降钙素相关基因肽(CGRP)、一氧化碳(CO)、血红素氧化酶(HO)等;中介物质主要是蛋白激酶:蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、丝氨酸-苏氨酸激酶(Akt)、酪氨酸激酶(PTK)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等;效应子主要是线粒体KATP通道(mitoKATP)和肌膜KATP通道(sarcKATP)、线粒体膜通透性转换孔道(mPTP)、内源性抗氧化物-[Mn-超氧化物歧化酶(SOD)]、应激蛋白[热休克蛋白(HSP)、诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)、环氧化酶(COX)-2]、凋亡相关蛋白[核转录因子(NF)-κB、Bcl-2、Bcl-2相关蛋白(bax)、硫氧还蛋白(TRX)、Smad1蛋白/骨形态发生蛋白(BMP)2]、细胞因子[肿瘤坏死因子(TNF)-2α、白介素(IL)-1、IL-6、细胞间粘附分子(ICAM)-1、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1]等。目前关于各信号传导通路之间有无联系、关系如何观点不一,以下为信号传导通路中被证明比较明确且在心脏保护机制中比较重要的环节或信号因子。

  1.3.1 RISK途径:再灌注损伤营救激酶(RISK)途径是IPC/IPostC中非常重要且研究相对透彻的信号传导通路,包括磷脂酰肌醇3激酶(PI3K/Akt)和细胞外信号调节激酶(ERKl/2)前生存激酶信号级联。IPC和IPostC可使PI3K/Akt和ERKl/2信号级联的磷酸化作用加强,促进再灌注期Bad(Bcl-xL/Bcl-2相关死亡促进因子结合形成的异源二聚体产物)磷酸化,最终通过p70S6K-Bad[7]传导通路共同作用于凋亡基因调控网络,控制着Bax/Bcl-2、Bad/Bcl-xl的比率,减少细胞凋亡,缩小心肌梗死范围[8,9]。有研究显示RISK上游存在一种小分子氧化还原调节蛋白-硫氧还蛋白(TRX),作为体内氧化还原载体,其能直接提供电子供体清除活性氧自由基,从而降低脂质过氧化、DNA损伤以及蛋白的失活。Malik等人发现IPC通过NO-环磷鸟苷(cGMP)-蛋白激酶G(PKG)信号传导通路,诱导细胞质TRX1的释放,转位到细胞核,与氧化还原因子(Ref)-1结合,促进TRX2、Bcl-2、Mn-SOD、HSP70等的表达,通过NF-κB增强细胞抗氧化能力、同时增强PI3K/Akt信号传导通路,抗凋亡[10]。关于TRX如何具体影响细胞凋亡信号传导通路,发挥抗凋亡作用有待进一步研究。

  1.3.2 蛋白激酶C(PKC):目前多数学者认为,在参与心肌预适应过程的多种因素中,PKC的活化是缺血预适应的共同途径和关键步骤[11]。PKC是一类丝氨酸和苏氨酸激酶,目前已分离纯化至少15个主要的同工酶,但并非所有亚型都参与预适应保护作用。Weinbrenner采用检测蛋白印迹技术检测离体大鼠心肌缺血预适应不同阶段PKC变化,结果发现参与大鼠早期保护作用的为非钙依赖型PKC-δ、ε、ζ及钙依赖型PKC-α亚型,而参与大鼠延迟性保护作用的为PKC-ε亚型。实验显示PKC激动剂PMA促使p38 MAPK的激活与转录,活化NF-κB转移到细胞核内,启动基因转录,促进HSP、SOD、iNOs等蛋白的合成。另外,激活的PKC使肌浆网膜上的磷酸受纳蛋白(PLB)的丝氨酸-10位点磷酸化,解除其对肌浆网钙ATP酶(SERCA)功能的抑制,恢复肌浆网的摄钙能力,调节细胞内游离钙离子浓度,延缓钙超载。PKC活化后其他作用包括提高腺苷水平,减缓能量消耗,减少中性粒细胞聚集,超氧阴离子产生,激活空泡质子ATP酶,减轻细胞内酸中毒。

  1.3.3 KATP通道:KATP通道是由一种内向整流钾通道,在哺乳动物心肌上,主要分布的是线粒体KATP通道(mitoKATP)和肌膜KATP通道(sarcKATP)。sarcKATP主要受G蛋白、细胞内的ATP浓度调节,ATP浓度达25~100 μmol/L时,KATP通道开始被抑制,生理条件下细胞内ATP浓度为3~4 mmol/L,通道处于关闭状态,当心肌细胞缺血缺氧,能量消耗,ATP低于0.2 mmol/L通道开放,K+外流,加速复极,动作电位平台期缩短,电压依赖型Ca2+通道活性下降,Ca2+内流减少,心肌收缩力减弱。G蛋白拮抗ATP对通道的抑制作用,使KATP通道开放。研究显示I/R中心肌细胞功能的恢复可能与sarcKATP通道调控相关,而参与介导缺血预适应,缩小心肌梗死面积的主要由mitoKATP通道调控相关,mitoKATP通道目前普遍被认为是预适应效应的触发因子和后期保护作用的终末效应器,PKC激动剂及线粒体PKC(mPKC)激动剂产生的预适应样保护作用可被KATP阻断剂格列苯脲所取消。Katoh等研究发现,激活mitoKATP通道可抑制再灌注时线粒体渗透性转换孔(mPTP)的开放,阻断细胞凋亡的级联反应,影响线粒体的氧化还原状态,改善线粒体能量代谢,减少氧自由基的产生,减轻钙超载。

  2 药物预适应(PPC)

  对于IPC或IPostC而言,要想获得内源性抗损伤机制,必须以接受IPC或IPostC的损伤为代价,手术时间延长,术后相关并发症增加,大多数外科医生持慎重观望心理。同时随着内源性保护机制的深入研究,利用药物激发或模拟体内IPC或IPostC中的信号转导介质而产生内源性保护作用,即药物预适应,目前成为临床及实验室研究的热点课题之一,它简单易行,便于剂量控制,是今后研究发展的趋势。

  目前应用的预适应药物是与预适应机制有关的受体、酶或离子通道的特异性激动剂。腺苷被认为是内源性信号传导通路的重要启动介质,研究显示其能增加冠脉血流量、改善缺血心肌ATP能量储存、减少再灌注时心肌细胞钙超载、抑制氧自由基释放及减少内皮细胞损伤作用,目前腺苷已进入II期临床实验阶段。尼可地尔是目前倍受关注的一种ATP敏感钾(KATP)通道开放剂,其药理性预适应保护效应得到肯定,临床上在行经皮、经腔血管成形术(PTCA)术时静脉内给予尼可地尔可产生药物预适应(PPC)作用,可以明显减小心肌梗死的面积[12]。

  TRX在心血管系统疾病中的作用,正日益受到人们的重视。在大鼠心肌炎、I/R模型中,给予外源性TRX,实验发现TRX治疗组炎症细胞浸润不明显、心肌梗死面积缩小、细胞凋亡减少[13,14],并推测可能与TRX降低凋亡因子(Fas)、凋亡因子配体(FasL)蛋白的表达,上调凋亡相关基因bcl-2的表达相关。Samuel等[15]在糖尿病心肌梗死模型中发现导入TRX1基因,心肌细胞TRX1、HO-1、VEGF、p38 MAPK-β表达增加,磷酸化氨基末端蛋白激酶(p-JNK)、p38 MAPK-α表达减少,细胞凋亡减少,梗死面积缩小。目前关于TRX在心肌缺血耐受保护机制的研究主要集中于其抗氧化、细胞凋亡方面,是否存在其他信号传导通路,影响炎症细胞浸润、钙超载、线粒体能量代谢障碍等,是今后进一步研究的方向。

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