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前列地尔脂微球载体注射液治疗冠心病并闭塞性周围动脉粥样硬化的疗效

首席医学网      2012年05月07日 14:19:15 Monday  
 
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作者:刘倩倩1,査 滨2,温 亮1,杨庆辉1,陈延军1    作者单位:1.哈尔滨医科大学附属第四医院心内科,黑龙江 哈尔滨 150001;2.哈尔滨市二四二医院社区病房

【摘要】  目的:观察静脉注射前列地尔脂微球载体(Lipo-PGE1)注射液治疗冠心病合并闭塞性周围动脉粥样硬化(PAO)的有效性和安全性。方法:入选49例冠心病合并PAO患者,分为常规治疗组(22例)和前列地尔治疗组(27例,在常规治疗基础上给予Lipo-PGE110 μg/d,静脉注射,连用14d)。分别于治疗开始及14 d时进行6 min步行距离试验(6MWT)、Bruce运动平板试验[测代谢当量(MET)]、超声心动图、踝/肱指数(ABI)及血清标记物检查。结果:与常规治疗组治疗后比较,前列地尔组6MWT [(324.8±65.5)m比 (358.2±76.7)m]、METs [(3.5±0.9) 比 (4.3±1.3)]、ABI [(0.901±0.02) 比 (1.079±0.05)]明显增加,同型半胱氨酸(Hcy)水平[(16.8±1.91) μmol/L比(10.7±0.55) μmol/L]明显下降,P均<0.05。无患者因严重不良反应退出研究。结论:常规治疗联合应用前列地尔脂微球载体注射液,可改善冠心病合并闭塞性周围动脉粥样硬化患者的踝/肱指数和运动耐量,降低同型半胱氨酸水平并且安全性和耐受性良好。

【关键词】  冠状动脉疾病;动脉硬化,闭塞性;前列地尔

  Abstract:Objective: To investigate efficacy and safety of intravenous injection of Lipo-prostaglandin E1(Lipo-PGE1)treating coronary heart disease (CHD) complicated peripheral arteriosclerosis obliteration(PAO). Methods:A total of 49 CHD patients with PAO were divided into routine treatment group (n=22) and Lipo-PGE1 group (received Lipo-PGE1 intravenous injection 10 μg/d based on routine treatment for 14d). At the beginning and 14d after treatment, all patients underwent 6-min walking test(6MWT), Bruce treadmill exercise test for examining METs, echocardiography and ankle/brachial index (ABI) etc were measured. Results:Compared with routine treatment group after treatment, there were significant increase in 6MWT [(324.8±65.5) m vs. (358.2±76.7) m], METs [(3.5±0.9) vs. (4.3±1.3)]and ABI [(0.901±0.02) vs. (1.079±0.05)], and significant decrease in homocystine (Hcy)level [(16.8±1.91) μmol/L vs. (10.7±0.55) μmol/L]in Lipo-PGE1 group, P<0.05 all. No patients exited because of severe adverse reactions. Conclusions:Lipo-PGE1 intravenous injection based on routine treatment can improve ankle/brachial index, exercise tolerance and Hcy levels in CHD patients complicated peripheral arteriosclerosis obliteration, and it possesses good tolerance and safety.

  Key words: Coronary artery disease; Arteriosclerosis, obliterans; Alprostadil

  近10年来,包括冠状动脉、脑动脉、肾动脉和外周血管在内的动脉粥样硬化性疾病,已成为全球第一位致病和致死原因[1]。动脉粥样硬化性周围血管病的发病率在所有住院周围血管病人中达70%以上。下肢动脉粥样硬化性狭窄并发下肢急性缺血的致残率非常高[2-4]。长期以来心内科医生对心脏疾病合并闭塞性周围动脉粥样硬化(PAO)的临床研究较少[5]。近年来,随着对周围血管病研究的不断深入,多项研究已经证实,前列地尔能有效改善微循环,但多集中在糖尿病患者,目前尚缺乏前列地尔治疗冠心病合并PAO的研究报道。本研究主要目的是探讨静脉注射前列地尔治疗冠心病合并PAO的疗效。

  1 资料与方法

  1.1 研究对象

  入选2009年11月~2011年5月间在哈尔滨医科大学附属第四医院心内科住院的49例冠心病合并PAO患者为研究对象,以上患者纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级I~II级,所有患者年龄均大于35岁。49例患者被分为前列地尔(Lipo-PGE1)组(27例)和常规治疗对照组(22例)。冠心病诊断标准参照WHO诊断标准。PAO[6-8]的主要病因是动脉粥样硬化,可导致下肢或上肢动脉狭窄甚至闭塞,是全身动脉粥样硬化的一部分,表现为肢体缺血症状与体征,典型的症状是间歇性跛行和静息痛,查体有足背动脉搏动减弱或消失,踝/肱指数(ankle branchial index, ABI)<0.9。排除:瓣膜性心脏病,扩张型心肌病,高血压性心脏病,严重心律失常,严重心衰(NYHA心功能分级III~IV级)患者,妊娠及可能妊娠的妇女,既往对前列地尔制剂有过敏史者,青光眼或眼压增高,间质性肺炎,既往有胃溃疡合并症的患者。

  1.2 方法

  分组:本研究得到哈尔滨医科大学附属第四医院伦理委员会批准,所有患者签署知情同意书。治疗方法:所有患者均接受抗血小板药、调脂药、硝酸酯类等基础治疗。前列地尔组在常规治疗基础上加用前列地尔脂微球载体注射液(Lipo-PGE1注射液,北京泰德公司生产,商品名为:凯时)10μg+0.9%生理盐水20ml,以20 ng?kg-1?min-1速度静脉注射,1次/d,连用14 d。选择同时期住院但未接受Lipo-PGE1注射液治疗的患者为常规治疗组。用药前及用药14 d结束后按研究设计对两组患者进行体格检查,血同型半胱氨酸(Hcy)测定,6min步行试验(6MWT)、Bruce运动平板试验[测定代谢当量(METs)]、超声心动图、ABI等指标的检查。

  疗效指标还有:心排量(cardiac output, CO),Hcy,心率和体循环平均压。安全性指标:与前列地尔相关的不良反应。6MWT及Bruce运动平板试验:按照标准方法进行[9,10]。Hcy测定:采用循环酶法测定[11]。ABI检查[12]:晨起室内环境安静,用DINAMAP血压监测仪(GE Company),同一袖带测振法分别测得平卧位时双侧踝部和双上肢血压,平均测两次,若同一部位两次血压测值相差10 mmHg以上,需测第3次,算出平均值。用一侧踝部平均收缩压除以双上肢平均收缩压即为该侧ABI。正常ABI≥1,只要有一侧ABI<0.9即可诊断闭塞性周围动脉粥样硬化,若ABI≥1.5,认为误差则排除。

  1.3 统计学分析

  统计分析采用SPSS 15.0数据统计包。计数资料以频率或率表示,计量资料以均数±标准差(x-±s)表示。计数资料采用Fisher精确检验;计量资料比较采用独立样本t检验。P<0.05为差异有显著性。

  2 结 果

  2.1 基线特征

  两组患者的冠脉病变情况、基线NYHA心功能分级及治疗药物等资料无明显差异,研究期间无患者死亡。见表1。

  2.2 疗效

  2.2.1 6min步行距离:前列地尔组患者的6min步行距离较常规治疗组有显著增加(P<0.05),见表2。

  2.2.2 血Hcy:治疗后前列地尔组Hcy水平显著低于常规治疗组(P<0.05),见表2。

  2.2.3 ABI:治疗后前列地尔组ABI明显高于常规治组(P<0.05),见表2。

  2.2.4 心率和体循环平均压:与治疗前比较,前列地尔组心率由(93.5±22.3)次/min减少到(73.7±18.7)次/min,常规治疗组心率由(87.5±23.8)次/min减少到(77.7±19.1)次/min,两组治疗后心率均明显下降,但两组差异无显著性(P>0.05);前列地尔组体循环平均血压由(100.8±11.4)mmHg减少到(92.5±8.7)mmHg,常规治疗组由(102.5±13.8)mmHg减少到(94.6±9.1)mmHg,两组体循环平均血压均有所下降,但两组的差异无显著性(P>0.05)。

  2.2.5 Bruce运动平板试验METs:前列地尔组治疗后运动平板试验METs明显增加(P<0.01);且显著优于常规治疗组(P<0.05),见表2。表1 两组患者基线资料比较表2 两组治疗前后相关指标比较

  2.3 安全性和耐受性

  本研究中前列地尔组患者均对前列地尔耐受性良好,有3例出现轻微恶心、头晕、注射部位静脉炎等不良反应,无因不良反应退出研究者。

  3 讨 论

  本研究结果表明,对冠心病合并PAO患者联合应用常规治疗药物与Lipo-PGE1注射液与单纯应用常用治疗药物相比,运动耐量及ABI改善更显著,并且安全性良好。

  Lipo-PGE1主要成分为前列腺素E1(Prostaglandin E1,PGE1),是以脂微球为药物载体的静脉注射用前列地尔制剂,由于脂微球的包裹,能够抑制PGE1在肺组织中的失活,作用时间长于无脂微球包裹的PGE1,且具有易于分布到受损血管部位的靶向特性,药物不良反应少,如血管疼痛和静脉炎等,从而发挥本品扩张血管、抑制血小板聚集的作用[13,14]。

  PGE1与受体结合后,产生舒张血管效应[15],同时通过前列腺素I2(PGI2)介导抑制血小板聚集作用[16]。其受体分布在多种组织的平滑肌细胞,包括大动脉、冠状动脉、肺动脉和脑动脉等[17]。

  外周血管病是系统性动脉粥样硬化疾病的一种表现,其患者发生心肌梗死和脑卒中的危险明显升高[18]。ABI是诊断外周动脉病、评估其预后的简单、有效的检查方法[12]。此外,ABI也可以用于高危患者的危险分层,对心血管事件进行预测[19]。国内外一些研究显示,ABI<0.9对冠心病三支病变有很好的预测价值[20,21]。

  Hcy是一种人体内的含硫氨基酸,为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物。许多学者认为血液Hcy水平升高可引起内皮损伤和血管疾病,已经成为动脉粥样硬化的一个独立危险因子。国外研究表明,血浆Hcy值与冠状动脉病变程度呈正相关[22]。在一项27个研究的荟萃分析结果显示,Hcy水平升高(>15μmol/L),将伴随周围动脉粥样硬化高风险[11,23]。本研究发现,与常规治疗组比较,Lipo-PGE1注射液能够显著降低冠心病合并PAO患者Hcy水平。

  6min步行试验和运动平板试验可客观评价肢体和冠状动脉的血供状态,有利于定量评价病情及治疗的效果。6MWT由于操作简单,重复性好,可同时评估心功能和骨骼肌功能状态,是评价心功能障碍严重程度和观察疗效的良好指标[9]。

  Naeije等研究发现,以20 ng?kg-1?min-1的速度注射PGE1能够将肺循环血压和体循环血压分别降低20%和7%;而以40 ng?kg-1?min-1的速度注射时,则分别将肺循环血压和体循环血压降低24%和14%[24]。另一项临床研究表明,以20 ng?kg-1?min-1的速度注射PGE1,能够增加CO而不影响动脉血压和血容量[25]。为了获得良好的临床效果而减小对体循环血压的影响,本项研究以20 ng?kg-1?min-1的速度注射Lipo-PGE1注射液。我们的研究发现,两组治疗前后,体循环平均压变化均无显著差异,分析原因可能是由于本研究的注射速度较合理,既增加了CO,改善了运动耐量,又没有引起血压过度下降;还可能由于我们的样本量较小,没有得到血压变化的真正的趋势。

  总之,Lipo-PGE1注射液可降低Hcy水平,提高ABI,改善运动耐量,提高患者生活质量,值得进一步研究和推广。

  由于本研究未采用随机双盲研究方法,样本量较小,研究结论有待进一步证实。

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