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舒尼替尼治疗乳腺癌的国外研究进展

首席医学网      2012年10月18日 10:29:05 Thursday  
 
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作者:余宗艳,杨雁鸿△,付占昭,齐曦明    作者单位:066000 河北秦皇岛,秦皇岛市第一医院肿瘤科(△通讯作者)

【关键词】  乳腺瘤;舒尼替尼;研究进展

  舒尼替尼(Sunitinib,Sutent)是一种新型多靶向性治疗肿瘤的口服药物。舒尼替尼首先用于治疗对标准疗法无效或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌,它能选择性地靶向某些蛋白的受体,后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样作用。舒尼替尼目前正在进行单药或联合其他抗肿瘤药物用于治疗许多实体肿瘤,其中包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结直肠癌等。而近年来关于舒尼替尼治疗晚期或转移性乳腺癌的大量临床试验已取得不错的疗效,故本文即通过舒尼替尼治疗乳腺癌国外最新的研究进展,以明确其治疗乳腺癌的疗效性和安全性,进而指导临床应用。

  1Ⅰ期临床研究

  1.1联合卡培他滨从Sweeney评估舒尼替尼联合卡培他滨在晚期实体瘤患者最大耐受剂量(MTD)、安全性、药代动力学及抗肿瘤活性的Ⅰ期剂量递增研究中,发现舒尼替尼可用于乳腺癌[1]。方法:舒尼替尼25、37.5或50mg/d 三种剂量,三种治疗方案:A组口服2周休息2周(4/2);B组口服2周休息1周(2/1);C组持续口服治疗。卡培他滨(825、1000、1250mg)口服bid,d1~14,q3w。患者在实验中可耐受时,逐步增加舒尼替尼和卡培他滨的剂量。结果:72例患者入组,最常见的3级不良反应包括腹痛、黏膜炎症、乏力、嗜中性粒细胞减少症和手足综合征。A和C组MTD是舒尼替尼37.5mg/d+卡培他滨1000mg/m2,bid。B组MTD是舒尼替尼50mg/d+卡培他滨1000mg/m2,bid。舒尼替尼和卡培他滨无药物相互作用。9例PR,胰腺癌3例,乳腺癌、甲状腺、神经内分泌、膀胱癌、大肠癌和胆管癌各1例。故舒尼替尼联合卡培他滨对晚期实体瘤患者疗效满意,但对于舒尼替尼联合卡培他滨治疗乳腺癌的疗效值得进一步研究。

  1.2联合多西紫杉醇Robert认为舒尼替尼增强了在乳腺癌和非小细胞肺癌异种移植模型抗肿瘤活性,他将舒尼替尼联合多西紫杉醇用于晚期实体瘤患者的研究也证实了这一点[2]。他评估了二者联合对实体瘤患者的MTD、安全性和药代动力学。方法:患者接受舒尼替尼25、37.5或50mg/d,q4w,C6[A组口服2周休息2周(4/2);B组口服2周休息1周(2/1)]联合多西他赛60/75mg/m2,q21d 。结果:50例入组患者A组10例,B组40例。A组MTD为舒尼替尼25mg+多西他赛60mg/m2,B组MTD为舒尼替尼37.5mg+多西他赛75mg/m2。B组最常见的剂量限制性毒性是发热(3级以上5例);常见3级以上非血液学不良事件是疲劳(3级8例);血液学不良事件11/23(48%)发生于B组。共有3例患者PR发生于B组,且无药物间相互作用。故舒尼替尼37.5mg+多西紫杉醇75mg/m2 B组用药方案有效性较优,相对安全,无药物相互作用,此方案用于晚期实体瘤患者可行。以上述 Ⅰ 期临床研究结果为基础,使得关于舒尼替尼治疗乳腺癌或者其他实体瘤患者顺利进入 Ⅱ 期临床研究。

  2Ⅱ期临床研究

  Wildiers等[3]的Ⅱ期临床研究将舒尼替尼用于治疗紫杉类为基础化疗后的转移性乳腺癌。HER-2阳性接受过紫杉醇为基础的化疗有效但目前转移性的乳腺癌患者进入实验:A组接受舒尼替尼治疗;B组不接受治疗。评价无进展生存期(预计的PFS≥5个月)及客观有效率(ORR)。ORR A组28%(10/36),B组21%(4/19);PFS A组2.8个月,B组3.1个月。因为舒尼替尼起始剂量为50mg(4/2)方案中53%的患者需要减量,故将舒尼替尼起始剂量改为37.5mg,后44%(7/16)需要减量。3级以上毒性反应,69%发生于A组(疲劳31%,肌肉骨骼疼痛11%,中性粒细胞和血小板减少8%)和11%发生于B组。同样Burstein等[4]试验。方法:64例预先接受蒽环类及紫杉类治疗的患者转移后接受舒尼替尼50mg/d,C6,4/2方案。结果:7例PR(持续19周),3例SD≥6 个月,ORR为11%;PFS为10周,总生存期(OS)38周。有效率主要发生于既往三阴乳癌和HER-2阳性或接受过曲妥珠单抗治疗的患者。33例(52%)的患者有≥1周期的剂量中断,25例(39%)需要减量。36例 (56%)因为严重不良反应行剂量调整。治疗有效性与增加血浆VEGF和减少可溶性VEGFRs及KIT有关。最常见的不良反应(SAE)有乏力、恶心、腹泻、黏膜发炎和厌食,大部分为轻度至中度。Polyzos[5]Ⅱ期临床试验用于多重治疗后的乳腺癌患者,舒尼替尼被证实治疗乳腺癌临床获益16%。综上所述,舒尼替尼治疗经治后的MBC有效,耐受性可,但许多患者需要剂量调整,故舒尼替尼治疗乳腺癌的进一步研究是必要的,且需要大量的研究进一步明确舒尼替尼治疗的最佳剂量。

  3Ⅲ期临床研究

  3.1联合紫杉醇与贝伐单抗相比Robert等[6]的Ⅲ期临床试验将舒尼替尼与贝伐单抗联合紫杉醇一线治疗HER-2阴性MBC进行了比较。

  3.1.1方法HER-2阴性接受过紫杉醇治疗后≥12个月MBC被随机分为两组,A组紫杉醇90mg/m2,q3w+舒尼替尼25~37.5mg/d;B组紫杉醇90mg/m2,q3w+贝伐单抗10mg/kg,q2w。

  3.1.2结果A组242例,B组243例。平均PSFA组相对短暂7.4个月,B组9.2个月,[HR=1.63,(95%CI,1.18~2.25),P=0.999]。所有患者平均随访8.1个月,总的生存率(OS)A组79%,B组87%,B组相对有益[HR= 1.82,(95% CI,1.16~2.86),P=0.996]。有效持续时间A组相对于B组较差(6.3个月vs 14.8个月),且B组耐受性较好,而A组发生3级以上毒性反应较高(中性粒细胞减少 52%)。所以结论为舒尼替尼联合紫杉醇的临床效应不如联合贝伐单抗,不作为晚期乳腺癌患者和资料的选择。同样Mayer等[7]的试验也证实了上述结论。试验中46例患者随机分配至紫杉醇+贝伐单抗组(PB)和紫杉醇+贝伐单抗+舒尼替尼组(PBS)。舒尼替尼剂量25mg/d,po。严重不良事件PBS组较PB组为高(83%与57%),78%的患者舒尼替尼需要调整剂量(因为嗜中性白细胞减少症、发热性中性粒细胞减少、疲劳)。此外,44%的患者舒尼替尼剂量减少至12.5mg, 39%患者因严重不良事件而终止试验。而PB组平均治疗时间较长(14.4周与11.1周)。

  3.1.3结论舒尼替尼的耐受性差,严重不良时间发生率高,联合贝伐单抗及紫杉醇治疗转移性乳腺癌有效性及耐受性比紫杉醇联合贝伐单抗差,故上述剂量及方案不可行。关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌的策略需要更多的临床试验及不同的用药方案和剂量进一步证实。

  3.2单药与卡培他滨相比Barrios等[8]Ⅲ期临床试验,HER-2阴性的晚期乳腺癌患者在接受蒽环类及紫杉类治疗后随机入组接受舒尼替尼37.5mg/d或卡培他滨1250mg/m2(>65岁患者1000mg/m2)bid,d1~14,q3w。238例接受舒尼替尼,244例接受卡培他滨。试验过早终止,因为病情进展及严重的不良反应,且没有数据支持舒尼替尼可以改善PFS,P=0.999。舒尼替尼与卡培他滨相比PFS较短(2.8个月 vs 4.2个月)[HR=1.47,(95% CI,1.16~1.87),P=0.002];平均OS(5.3个月 vs24.6个月)[HR=1.17;P=0.350;ORR(11% vs 16%);HR=0.65,P=0.109]。舒尼替尼治疗不良事件发生率高,因为SAE导致试验停止率较卡培他滨高(66% vs 51%)。相关剂量强度,舒尼替尼较卡培他滨低(73% vs 95%),所以基于上述疗效和安全性,舒尼替尼不应作为单一疗法治疗晚期乳腺癌患者。4讨论舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物,体现了新一轮靶向疗法的问世,它既能直接攻击肿瘤又无常规化疗的毒副反应,其临床优势是显而易见的。舒尼替尼结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。关于舒尼替尼治疗晚期或转移性乳腺癌Ⅱ、Ⅲ期临床试验已显现出令人鼓舞的结果,但关于最佳用药方案及最佳治疗剂量仍需进一步证实。

【参考文献】
    1Sweeney CJ,Chiorean EG,Verschraegen CF,et al.A phase I study of sunitinib plus capecitabine in patients with advanced solid tumors.Clin Oncol,2010,28(29):4513-4520.

  2Robert F,Sandler A,Schiller JH,et al.Sunitinib in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumors: a phase I dose-escalation study. Cancer Chemother Pharmacol,2010,66(4):669-680.

  3Wildiers H,Fontaine C,Vuylsteke P,et al.Multicenter phase II randomized trial evaluating antiangiogenic therapy with sunitinib as consolidation after objective response to taxane chemotherapy in women with HER2-negative metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat,2010,123(2):463-469.

  4Burstein HJ,Elias AD,Rugo HS,et al.Phase II study of sunitinib malate,an oral multitargeted tyrosine kinase inhibitor,in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol,2008,26(11):1810-1816.

  5Polyzos A. Activity of SU11248,a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor,in patients with metastatic renal cell carcinoma and various other solid tumors.Steroid Biochem Mol Biol,2008,108(3-5):261-266.

  6Robert NJ,Saleh MN,Paul D,et al.Sunitinib plus paclitaxel versus bevacizumab plus paclitaxel for first-line treatment of patients with advanced breast cancer: a phase III,randomized,open-label trial. Clin Cancer Res,2011,17(15):5132-5139.

  7Mayer EL,Dhakil S,Patel T,et al.SABRE-B: an evaluation of paclitaxel and bevacizumab with or without sunitinib as first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol,2010,21(12):2370-2376.

  8Barrios CH,Liu MC,Lee SC,et al.Phase III randomized trial of sunitinib versus capecitabine in patients with previously treated HER2-negative advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat,2010,121(1):121-131.

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