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阿司匹林肠溶滴丸制备工艺的研究

首席医学网      2010年11月23日 12:50:27 Tuesday  
 
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作者:陈强1滕亮2    作者单位:(1新疆医科大学第六附属医院药剂科, 新疆乌鲁木齐830002; 2新疆医科大学药学院, 新疆乌鲁木齐830011)

【摘要】  目的确立阿斯匹林肠溶滴丸的制备工艺。 方法以丸重差异、圆整度、溶出速率常数为评价指标,采用正交试  验设计对阿司匹林胃溶滴丸的处方工艺进行优选。再采用Ⅱ号丙烯酸树脂对其进行包衣,以达到肠溶目的。结果优选的最佳工艺条件为以PEG4000-PEG6000(1∶1)为基质,药物与基质的配比为1∶3,药液温度为75℃,冷凝温度为15~20℃。采用优化条件制备出胃溶丸后,采用Ⅱ号丙烯酸树脂包衣。质量检查表明该包衣滴丸的溶出行为符合药典肠溶制剂的要求。结论优选出的处方工艺简便、易行。

【关键词】  阿司匹林; 肠溶滴丸; 正交试验; 制备工艺

 Abstract: ObjectiveTo optimize the preparation process of aspirin enteric dropping pill. MethodsThedifferences of drop pills weight, dissolution rate and circle entire degree were selected as testindexes. Orthogonal design was used to optimize the prescription of aspirin dropping pills. To beenteric dropping pills, the Acrylic resin Ⅱ was used as coating agent. ResultsThe optimizedpreparation process was as follows: PEG4000-PEG6000 (1∶1) was optimal bases, ratio between drug andbase was 1∶3, the temperature of drug solution was 75℃, and the temperature of cooler was 15~20℃.Then the dropping pills was coated by he Acrylic resin Ⅱ. The results of quality test indicated thatthe dissolution of the coated dropping pills comply with pharmacopoeial intestines dissolving preparations. ConclusionThe optimized preparation process is simple and available.

  Key words: aspirin; enteric dropping pill; processing technology; orthogonal design

  阿司匹林(Aspirin)是临床常用的非甾体抗炎药,具有解热镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小板聚集作用,还可以降低  结肠癌的风险。现多采用片剂作为阿司匹林的剂型,但阿司匹林是难溶性药物,不易从其制剂中释放、溶出,所以普通阿司匹林片剂的生物利用度不够理想。滴丸是固体分散体的一种形式,选择不同的基质,可以使药物快速溶出,因而有溶出快、生物利用度高等特点。而肠溶滴丸增加了肠溶的作用,从而有效避免了阿司匹林对胃粘膜的损伤,故通过对阿司匹林肠溶滴丸制备工艺的研究以达到提高难溶性药物阿司匹林的溶出度以及降低其胃刺激的目的。

  1材料与仪器

  1.1材料阿司匹林原料药由药剂物化教研室提供,PEG4000(天津市福晨化学试剂厂),PEG6000(天津市福晨化学试剂 厂),液体石蜡(天津市福晨化学试剂厂),硬脂酸(天津市福晨化学试剂厂),Ⅱ号丙烯酸树脂由华世丹药业提供。

  1.2仪器UV-2550型分光光度计(日本岛津),RCZ-1A溶出试验仪(上海黄海药检仪器厂),KQ3200型超声清洗机(昆山市超声仪器有限公司),电子万用炉(北京市永光明医疗仪器厂),DC-1006低温恒温槽(上海恒平科学仪器有限公司),0~25 mm外径千分尺(无锡锡工量具有限公司),申江BY300A型小型包衣机(上海黄海药检仪器厂)。

  2方法与结果

  2.1处方工艺的单因素试验

  2.1.1滴丸制备方法将冷凝剂液体石蜡注入长60 cm的冷凝管,再将冷凝管放入1 L的量筒中,在量筒里插入1个温度计  指示温度,用1根胶皮管把低温恒温槽中的水导入量筒,用另1根胶皮管把量筒上部的水导出以维持量筒中的液面稳定,同时用第3根胶皮管接通自来水龙头向恒温槽中补水。前2根胶皮管上分别各套1个“再”字夹来调节流速,使得整个体系形成一个动态平衡,备用。将基质在规定的药液温度下加热熔融,然后加入过80目筛的阿司匹林粉,待阿司匹林完全溶解或均匀分散在基质中,用玻璃棒搅拌混匀,把药液倒入滴丸机中。固定滴距10 cm,滴速20滴/min,将药液滴入准备好的冷凝剂中。取出滴丸,用乙醚洗去滴丸表面的液体石蜡,阴干,即得实验样品。

  2.1.2试验指标——溶散时间测定方法:采用转篮法,取样品滴丸6粒置于0.1 mol/L的盐酸溶液中,转速100 r/min,水温37℃,每3分钟将转篮取出观察溶解情况,记录完全溶解的时间。

  2.1.3药物与基质配比的选择固定药液温度85℃,冷凝温度7~9℃,改变药物与基质的比,测定每个处方样品滴丸的溶 散时间,结果见表1。从表1中可以看出,药物在基质中的溶解状况直接影响到滴丸的溶散时间。根据释药速度、载药量综合考虑,选择3号处方的基质药物比为3∶1。表1药物与基质配比的选择

  2.1.4复合基质配比的初选固定药液温度85℃,冷凝温度7~9℃,改变PEG4000与PEG6000的比例,测定每个处方样品滴  丸的溶散时间,结果见表2。根据试验结果,综合考虑丸的成形和溶散时间,将PEG4000∶PEG6000的比定在1∶1。

  2.1.5药液温度的初选固定药物与基质的比1∶3,冷凝温度7~9℃,改变药液温度,测定每个处方样品滴丸的溶散时间,结果见表3。依据试验结果将药液温度范围定在75 ~95℃。表2复合基质配比的初选表3药液温度的初选

  2.1.6冷凝剂及冷凝温度的选择经过预试,以液体石蜡为冷却剂能满足滴丸剂的需求,将冷凝温度范围定在5~15℃[1]。

  2.2正交实验优选阿司匹林滴丸剂处方及工艺

  2.2.1优化指标

  2.2.1.1归一值算术和的计算分别测定样品的丸重差异、圆整度、溶出度,每个指标均标准化为0~1之间的归一值d,对取值越小越好的指标(丸重差异)和取值越大越好的指标(溶出速率常数、圆整度),分别采用Hanssan方法进行数学转换求归一值dmin和dmax,并计算每个处方的归一值算术和(ODs),以加权归一值算术和为处方优选指标,加权归一值算术和越大处方越好。dmin=(Ymax-Yi)/(Ymax-Ymin)dmax=(Yi-Ymin)/(Ymax-Ymin)ODs=d丸重差异×0.15+d圆整度×0.15+d溶出速率常数×0.70

  2.2.1.2丸重差异每个样品随机抽取20粒,在分析天平上逐粒精密称定,记录重量,计算每组样品的RSD。评分方法:  分别令9组中最大、最小的RSD为Ymax、Ymin,计算该组的dmin,结果见表5。

  2.2.1.3圆整度每个样品随机抽取20粒,用游标卡尺测量其直径。每粒丸不同方向测4次,得该丸的最长径(L)、最短径(S),计算圆整度(S/L)[2]。分别令9组中圆整度最大、最小值为Ymax、Ymin,计算该组的dmax,结果见表5。

  2.2.1.4溶出速率常数按《中国药典》( 2005年版)采用转篮法测定溶出度。以0.1 mol/L盐酸溶液900 ml为溶出介质,于恒温(37±0.5)℃,以转速100 r/min进行。于3、6、9、12、15、18 min定时取样10 ml,同时补加同温介质10ml。样品于276 nm处测定吸光度。每个样品测3次取均值。数据利用单指数函数进行拟合,提取溶出速率常数K,分别令9组中最大、最小的K为Ymax、Ymin,计算该组的dmax。

  2.2.2阿司匹林含量的测定

  2.2.2.1方法专属性考察及测定波长的选择标准溶液的制备与光谱扫描:精密称取阿司匹林原料药约0.06 g,置100  ml容量瓶中,加0.1 mol/L盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,超声30 min。溶液经0.45 μm滤膜滤过,滤液用紫外分光光度计在200~400 nm处进行紫外光谱扫描,结果见图1。空白溶液的制备与光谱扫描:精密称取0.080 5 g PEG6000,0.085 6 g PEG4000置1 L容量瓶中,加0.1 mol/L盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,溶液经0.45 μm滤膜滤过,滤液用紫外分光光度计在200~400 nm处进行紫外光谱扫描,结果见图2。

  2.2.2.2标准曲线的制备精密称取干燥至恒重的阿司匹林37.53 mg于250 ml量瓶中,加0.1 mol/L 盐酸溶液至刻度,超声20 min使充分溶解,过滤,分别精密吸取滤液2、2.7、3.3、4、5.4、6.7、8、9.3 ml至100 ml量瓶中,加0.1mol/L 盐酸定容,使成0.03、0.04、0.05、0.06、0.08、0.10、0.12、0.14 mg/ml标准系列。以0.1 mol/L 盐酸溶液(含5%酒石酸)为空白,于波长276 nm处测定吸收度,将吸收度A对浓度C进行线性回归,得标准曲线方程为:A=6.342 53C-0.004 67,r=0.999 9 ,线性范围0.03 ~0.14 mg/ml,结果见图3。图1标准品紫外光谱图图2空白溶液紫外光谱图图3标准曲线的制备

  2.2.2.3方法学考察平均回收率为(99.9±1.9)%(n=9),RSD为1.9%,样品在24 h内稳定,重复性、精密度试验均符合方法学要求。

  2.2.3正交试验设计在单因素筛选的基础上,根据影响滴丸成型和质量的主要因素[3],确定药液温度、冷却剂温度作为考察因素,各因素选取3个水平,采用L9(34)正交实验设计优选滴丸的处方及工艺,因素水平见表4。L9(34)试验安排及试验结果见表5。对以上试验数据采用PEMS3.1进行方差分析,结果见表6。表4因素水平表表5正交试验结果

  2.3验证试验按优选处方制备验证样品滴丸,考察该样品的3个指标,结果优化处方滴丸的丸重差异得分为0.67,圆整  度得分为1.34,溶出度得分为0.53,总分0.75。

  2.4肠溶包衣

  2.4.1包衣工艺采用肠溶树脂丙烯酸树脂Ⅱ3%的醇溶液添加数滴蓖麻油为包衣液,在室温下包透明衣。包衣后每丸平  均增重3.94%。

  2.4.2质量检查采用转篮法,取样品滴丸6粒置于0.1 mol/L的盐酸溶液中,转速100 r/min,水温37℃,2 h后将转篮取  出,丸型完整,未发生破裂,将其用少量蒸馏水洗涤后再放入pH6.8的磷酸二氢钾缓冲液中,1 h内溶解。

  3讨论

  3.1通过药物与基质配比的预试验可以看出,阿司匹林完全溶解在基质中时滴丸的溶散快,若是混悬分散在基质中,其  溶出速度大大降低。

  3.2预试验表明,崩解剂和吐温-80增加滴丸释药速度的效果不明显,且吐温-80会造成滴丸表面粗糙。这主要是因为吐温-80在熔融PEG中溶解度不理想,同时吐温-80的存在可降低冷凝液与基质之间的表面张力而不利于成型。而在基质中加入适量乙醇可起到一定的潜溶效果,从而可提高阿司匹林在基质中的分散度,可以显著增加滴丸的释药速度。但需要注意的是乙醇的挥发性有可能造成滴丸质量不稳定。

  3.3在前期的预试验中曾考虑采用硬脂酸或硬脂酸钠作为肠溶材料,但硬脂酸或硬脂酸钠在水中溶解度有限,且硬脂酸钠与阿司匹林可出现配伍反应,导致该基质在人工胃液、肠液中溶解缓慢从而无法实现肠溶。故而将研究思路调整为先制备胃溶滴丸而后再包肠溶衣实现预期研究目的。

  3.4试验中发现并不是药液温度越高,冷凝温度越低越好。温差太大会使得液滴形成凝固缓慢的玻璃体[4]。所以在一个适度的温差范围内调节药液、冷凝的温度才会收到理想的效果。

【参考文献】
    [1]景舒,马志平.正交实验法优选清心沉香八味滴丸制备工艺[J].时珍国医国药,2007,(18)2:453-454.

  [2]柳伟,王宏洁,司南,等.莲子心总生物碱滴丸的制备工艺及含量测定[J].中国中药杂志,2007,(32)7:581-584.

  [3]周雅琴,陈燕军,冯青然.中药滴丸剂的研究进展[J].中国中药杂志,2006,31(2):101.

  [4]郭维图,李富昌.滴丸剂生产工艺制备及设备验证[J].机电信息,2005,12:25.

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