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注射用头孢呋辛钠粉针澄清度和颜色探讨

首席医学网      2010年12月06日 16:04:53 Monday  
 
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作者:陈壮生,刘丽平     作者单位:(丽珠制药厂,广东 珠海 519020)

【摘要】  目的研究注射用头孢呋辛钠的澄清度和颜色。方法 通过加速试验和长期留样试验考察生产工艺中充氮、不同厂家的原料和不同厂家类型的胶塞对注射用头孢呋辛钠澄清度和颜色的影响。结果 生产工艺中含氧量的控制至关重要;3家原料考察澄清度和颜色均合格,其中进口原料优于国产,国产原料间质量存在差异;9种不同厂家类型的丁基胶塞中,3种镀膜胶塞澄清度和颜色等指标较好,2种普通丁基胶塞的澄清度和颜色均符合《中国药典》标准。结论 采用充氮生产工艺和国产的头孢呋辛钠原料以及5种筛选的丁基胶塞,可生产出澄清度和颜色合格的注射用头孢呋辛钠。

【关键词】  丁基胶塞;头孢呋辛钠;注射剂;加速试验;澄清度;颜色

  Abstract:Objective To improve the clarity and color of cefuroxime sodium for injection.Methods Nitrogen blanketing technology,raw materials from different manufacturers,stoppers of different types and manufacturers were investigated through accelerated tests and long-term retained samples in cefuroxime sodium for injection.Results Control of oxygen content in the production was essential; 3 of the raw materials were qualified in clarity and color,in which imported materials were better and the quality varied between domestic materials; In 9 different types of butyl rubber stoppers,3 coated rubber stoppers were good,2 ordinary butyl rubber stoppers clarity and color can match the requirement of CHP.Conclusion Products of qualified clarity and color can be obtained with domestic raw materials and 5 selected types of butyl rubber stopper in nitrogen blanketing process.

  Key words:butyl rubber stopper; cefuroxime sodium; accelerated test; injection; clarity; color

  注射用头孢呋辛钠属第2代头孢菌素,具有广谱抗菌作用,对细菌所产生破坏药物作用的β-内酰胺酶具有高度稳定性,从而保障了优良的抗菌活性,在临床应用中极少发生不良反应[1]。头孢呋辛钠最先由葛兰素威康公司开发成功并获得专利,于1978年上市,商品名为“西力欣”。国产头孢呋辛钠粉针剂最先由江苏苏州中化药品工业公司开发成功,并于1996年3月22日以商品名“伏乐新”上市。国内头孢呋辛原料药于1999年5月由广东立国制药获得头孢呋辛钠生产批件。然而,在全国药品评价性抽验工作中发现注射用头孢呋辛钠澄清度和颜色存在有不合格现象。通过分析,影响其澄清度和颜色的主要因素为生产工艺中含氧量的控制、不同厂家的原料、不同来源和类型的丁基胶塞。本试验收集3种原料、9种丁基胶塞和2种生产工艺生产制备的粉针进行加速试验和长期试验,参照相关标准[2-4],重点考察头孢呋辛钠澄清度和颜色等项目,同时考察药品和胶塞接触的程度和时间的影响,为生产制备提供参考。

  1仪器与材料

  丁基胶塞分普通氯化/溴化胶塞(代码B1-B6)和不同膜材(PET、PTFE、ETFE)的镀膜胶塞[2](代码C1-C3),生产厂家和类型分为江阴兰陵瓶塞有限公司的氯化/溴化/PET丁基胶塞、郑州市翱翔医药包装有限公司的洁净/超洁净溴化丁基胶塞、法国STELMI免洗丁基胶塞、湖北华强科技有限责任公司的氯化/溴化/PTFE丁基胶塞、新加坡西氏ETFE;10 mL模制抗生素瓶由山东药用玻璃有限公司提供;原料(代码A1-A3)厂家为丽珠合成制药有限公司、意大利ACS Dobfar S.p.A.和广东立国制药有限公司。720#恒温恒湿箱(德国Binder);CN-Ⅲ型澄明度检查仪(天津大学无线电厂)。

  2方法和结果

  2.1粉针样品的制备

  丁基胶塞用纯化水、注射用水洗涤至洗涤水澄明→硅化→灭菌→120 ℃干燥→冷却;瓶子用纯化水、注射用水洗涤至洗涤水澄明→350 ℃干热灭菌除热原→冷却;在粉针车间100级层流、温度18~24 ℃、相对湿度30%~50%条件下分装头孢呋辛钠(规格0.75 g)→充氮→压塞→轧盖。

  2.2加速试验和长期试验

  加速试验[5]:将制备的粉针于温度(30±2)℃、相对湿度(65±5)%条件下放置6个月,在试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样1次。长期试验:将制备的粉针于温度(25±2)℃、相对湿度(60±10)%条件下放置24个月,在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样1次。按《中国药典》2010年版注射用头孢呋辛钠、附录IX A、B检验,重点考察项目为性状、pH值、澄清度、颜色、水分、有关物质、头孢呋辛聚合物、可见异物、含量。注射用头孢呋辛钠颜色标准:溶液应无色;如显色,与黄色或黄绿色8号标准比色液比较,均不得更深。

  2.3充氮对产品澄清度和颜色的影响

  根据原料的影响因素试验,主要为温度、相对湿度、强光和氧气的影响。取原料A1、A2、A3和胶塞B1按“2.1”项不充氮和充氮(含氧量<4%)各制备1批样品进行加速试验,检查各批样品的澄清度和颜色等项目。结果见表1。由上述试验结果表明充氮对产品颜色影响最大。

  2.4原料质量对产品澄清度和颜色的影响

  取原料A1、A2、A3和胶塞B1按“2.1”(下同)各制备3批样品进行长期试验,为减少胶塞的影响,正立放置,检查各批澄清度和颜色等项目,结果见表2。表1充氮对样品澄清度和颜色的影响溶液澄清度:澄清表示为0,澄清度≤0.5浊度表示为≤0.5,0.5浊度<澄清度≤1浊度表示为≤1,澄清度>1浊度表示为>1。溶液颜色:黄色5号表示为Y5(下同)表2原料质量对产品澄清度和颜色的影响结果表明,放置24个月后:(1)A1澄清度没改变,A2澄清度<0.5,A3澄清度<1。(2)A1颜色起始为Y4,上升2个色级;A2颜色起始为Y3,上升4个色级;A3颜色起始为Y2,上升5~6个色级。显示不同厂家的原料质量存在差异,其中A1优于A2、A3,A2优于A3。

  2.5丁基胶塞对头孢呋辛钠的质量影响

  取1批国产原料A3、每种普通胶塞(B1、B2、B3、B4、B5、B6)和镀膜胶塞(C1、C2、C3)各3批分别制备3批样品进行加速实验,结果见表3。表3丁基胶塞对头孢呋辛钠的相容性结果由表3可见:镀膜胶塞的相容性好于普通胶塞,C1、C2、C3各项澄清度和颜色等指标较好;普通丁基胶塞中B5、B6的澄清度<0.5,颜色Y7-Y8相对较好;B1、B2、B3、B4普通胶塞倒立放置均不合格,但正立放置样品均合格。

  3讨论

  3.1丁基胶塞和原料接触的程度和时间不同,其澄清度和颜色不同。倒立放置时,丁基胶塞和原料的接触程度大,所以受到的影响大。

  3.2由于制剂存在各种规格,本文只讨论规格075 g的注射用头孢呋辛钠,对于更小规格的产品(如规格0.5 g、0.25 g),原料和丁基胶塞接触程度更大,对澄清度和颜色的影响本文未进一步试验。

【参考文献】
   [1] 曹师越,干荣富.降价难撼王者地位[N].医药经济报,2007-03-12(3).

  [2] 国家食品药品监督管理局.YBB00052005 直接接触药品的包装材料和容器标准汇编:注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞[S].

  [3] 国家食品药品监督管理局.JBB-0016-2004 进口药品包装容器(材料)注册标准[S].

  [4] 国家食品药品监督管理局.JBB-0002-2005 进口药品包装容器(材料)注册标准[S].

  [5] 国家药典委员会.中华人民共和国药典:2010年版二部[M].北京:中国医药科技出版社,2010:附录176-179.

  (责任编辑:陈翔)

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