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感觉门控异常的研究进展

首席医学网      2009年05月18日 17:49:37 Monday  
 
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作者:岳红伟 李 伟 何 敏    作者单位:昆明医学院(650031)

【关键词】  感觉门控;PPI;P50

感觉门控(sensory gating,SG)是大脑的一种正常功能,是指大脑对感觉刺激反应的调节能力[1],它能特异的抑制无关、冗余的感觉刺激输入,并且通过滤掉无关刺激使大脑更高级的功能不被感觉刺激所超载。感觉门控的缺损导致无关刺激超载,最终可导致与认知、注意有关的各种精神症状障碍,如精神分裂症、抑郁症、癫痫和阿尔茨海默病等症状。感觉门控缺损一直被认为是精神分裂症的一个主要病理生理基础。

    近年来,发展了两种对感觉滤过量定量测定的较为成熟模式即:惊反射的前脉冲抑制(Prepulse inhibition of the startle response PPI)和P50听觉诱发电位抑制(P50 auditory-evoked potential suppression,AEP-P50)。PPI和AEP-P50被用于评价神经功能调控的损伤程度,检测精神分裂症患者抑制性缺失的临床特征。精神分裂症患者、具有分裂性人格障碍的个体以及无临床症状的亲属都有一定程度的PPI和P50抑制缺损,可以根据感觉门控能力缺失与否进行精神疾病的诊断。本文介绍了PPI和P50的概念以及这两种模式在精神科的应用。

    1  PPI

    1.1  PPI的定义

    惊反射的前脉冲抑制(PPI)是出现在强的惊反射刺激之前一定时间内的弱感觉刺激对惊反射活动所产生的抑制作用。惊反射是由一种较强的感觉刺激如听觉刺激、触觉刺激和前庭觉刺激引起的动物广泛快速的肌肉收缩。惊反射表现出了很大的可塑性和行为的多样性,故其能提供衡量各种认知、注意、感觉和感觉运动整合加工过程的独特方式。1963年,Hoffman和Flesher发现脉冲式的(500 ms开放与500 ms关闭相间隔)的背景噪音可以将由85分贝的声音刺激产生的惊反射减小80%;1965年,Hoffman和Searle报道[2]在引起惊反射的声音刺激前的20 ms~500 ms内对大鼠施加一个本身不能引起惊反射的声音刺激,可以将惊的幅度减小80%。后来人们又发现这种本身不能引起惊反射的刺激还可以是触觉刺激或视觉刺激。这是一种跨哺乳动物种系所共有的感觉运动门控现象。PPI实际上是通过运动系统的活动来反映脑内的一种信息加工保护机制的激活过程[3]。PPI具有很高的可重复性,在人类通常通过肌电图描记法来记录眼轮匝肌的收缩程度来检测。近期的研究表明[4],通过弱刺激向大脑传递的信息影响着PPI。在PPI的认知模式方面,在弱刺激到强刺激间隔为120 ms条件下,如果指导受试者忽视弱刺激时就会发生自动注意的加工过程。相反,让受试者注意弱刺激时控制注意的调节加工过程就被激活[5]。

    1.2  PPI在精神科的临床研究

    Braff等人[6]于1978年首次报告了在精神分裂症病人中PPI缺失的现象,进一步的临床研究还发现精神分裂症病人PPI的异常与几种重要的临床阳性和阴性症状有密切的相关,如PPI缺失与精神分裂症病人的认知缺陷、思维障碍和精神涣散有显著的相关。PPI损伤可以在无症状的患者,没有经过药物治疗的患者、精神分裂症患者和他们的直系亲属中观察到。

    Mackeprang等[7]经过前瞻性研究证实,在精神分裂症早期阶段和未用药物之前就有PPI缺损,其大脑抑制功能的降低,不是由于不同条件下强刺激所诱发的惊反射的波幅差异所致,也不是由以往或现在服用抗精神病药所致;此外还证实了精神分裂症患者在早期阶段对强刺激诱发的波幅抑制能力的缺乏,不是由于受试者在辨认弱刺激时所产生的问题所致。

    研究表明精神分裂症病人PPI的降低与某些神经精神指标如威斯康星卡片分类试验(WCST )中的持续性反应和病理兴奋性思维混乱密切相关[8]。最近的一个研究表明精神分裂症病人 PPI的降低与疾病严重程度的某些临床指标密切相关,它们包括住院天数、氯丙嗪当量、阴性症状总评分等[9]。这些结果表明,精神分裂症病人所表现出的PPI缺失可以作为一种稳定的感觉门控异常的指标。因此,研究PPI的缺失与精神分裂症之间的关系,将很有可能揭示精神分裂症这一严重精神疾病的某些神经生物学和心理学的机制。

   2  P50

    2.1.  P50的定义

    听觉SG表现为用一定参数的双声音刺激被试者,在声刺激后约50 ms处第二个声音产生的诱发电位(T或S2)幅值比第一个声音的诱发电位幅值(C或S1)小的现象,也称P50前抑制,简称P50,它属于一种中潜伏期诱发电位,为反映感觉门控的一种直观的脑电生理学指标。最早由Eccles用条件测试听觉刺激的模式通过诱发电位技术来探讨各个脑区抑制性门控通路的研究。目前P50抑制被广泛的认为是测量感觉门控的一种可操作性手段。通常测量S1和S2引起的波峰和潜伏期,P50波为刺激后30 ms~90 ms间的最大正相波。波幅为该波波峰与前一个波谷间的电位差。比较两个波幅的百分比(S2/S1*%)或100(1-S2/S1)的值和两个波幅值的差(S1-S2)。以上数值反应了SG的功能。

    2.2.  P50在精神科的临床研究

    到目前为止,对于精神分裂症的P50研究主要集中于三个方面。

    2.2.1.  P50的特点:有相当一部分精神分裂症患者的感觉门控P50有缺损[10],与正常人相比其P50比值大于80%。精神分裂症患者表现出的这种P50抑制的缺损,不能持续性的受药物或者临床状态的影响[11]。文献资料显示精神分裂症患者的SG P50功能的缺损主要体现在S1-P50波幅减小和S2-P50波幅的增大,以S2-P50波幅增大为主。但对此也有争议,Johannesen学者[12]对精神分裂症患者P50早期的γ频率(20 Hz~50 Hz)和随后的低频率(1 Hz~20 Hz)进行频域分析,结果发现精神分裂症患者在低频域对S1刺激反应同步性不足,这可能是精神分裂症患者S1振幅减小和抑制功能不足的重要因素之一[13]。

    2.2.2.  P50抑制缺陷的遗传性因素:    精神分裂症患者的一级亲属相对于正常人也有P50抑制的缺陷,并且已经有研究证实P50抑制的缺陷与胆碱能受体的α7烟碱样受体亚型(α7-AchR)存在基因连锁。Cardenhead等[14]发现精神分裂症各级亲属的SG缺损有统计学意义。Wilde等[15]分析了6项关于精神分裂症亲属的研究并指出他们的P50大约是0.85(标准差=0.42)。最近的研究指出在双相性精神障碍I型患者的亲属中也发现P50抑制异常。已证实P50感觉门控与15号染色体q14上的α7-胆碱受体位点相关[16],而此受体基因位点是与精神分裂症的神经生理学缺失相联系的,相关性研究显示与α7-胆碱受体亚基基因的启动区有关。α7-胆碱能受体基因(CHRNA7)是精神分裂症三个证据最多的候选易感基因之一[17],定位于15 q13-14,CHRNA7编码的α7-AchR属于中枢型烟碱样乙酰胆碱能受体,分布于大脑的海马、纹状体、丘脑和皮质等脑区。海马锥体细胞是听觉诱发电位发生的脑区。神经生物学研究发现,激活投射于海马的胆碱能神经元的是α7-AchR。当胆碱能神经纤维兴奋时,释放γ-氨基丁酸(GABA),GABA激发中间抑制性神经元,抑制海马锥体细胞对第二次刺激的反应。如海马α7-AchR功能缺陷,则GABA释放减少,不足以激发中间抑制性神经元而出现感觉门控缺陷。

    2.3.  药物治疗对P50的影响

    感觉门控P50与临床精神药理的结合是今年国外研究的热点之一,较一致的观点是典型抗精神病药物在改善患者临床症状的同时,虽然P50听觉诱发电位S1、S2波幅均有增加,但S2波幅增加似乎更明显,P50抑制率并未得到改善。自非典型抗精神病药物应用于临床后,发现氯氮平可改善患者感觉门控P50功能,之后研究了利培酮、奎硫平、奥氮平等对感觉门控P50的影响,但结论不很一致。

    Nagamoto等[18](1996,1999)通过两阶段交叉研究发现精神分裂症患者在接受传统抗精神病药物治疗时,其P50感觉门控无改善,而改为氯氮平治疗后,在临床症状改善的同时其门控功能恢复正常。Adler LE等[19]研究多种非典型抗精神病药和典型抗精神病药对P50门控功能的影响发现:正常人P50门控功能明显好于接受传统抗精神病药治疗的精神分裂症患者;接受非典型抗精神病药治疗者P50门控功能介于正常人和接受典型抗精神病药治疗者之间;只有接受氯氮平治疗者P50门控功能在正常人的范围,维思通、奎硫平、奥氮平均不能完全逆转P50门控功能障碍。目前研究抗精神病药物对P50影响的报道多为小样本横断面研究,缺乏纵向研究资料。

    资料显示,药物治疗不能完全逆转P50抑制缺损,但可部分改善,典型性抗精神病药改善不明显,非典型性抗精神病药物改善稍明显,其中以氯氮平改善最明显,这也说明精神分裂症的P50和临床症状是通过不同的神经介质和神经回路所介导。

    3  展望

    感觉门控的研究已经成为认知心理学、神经信息学、生物精神病学的重要研究领域。其测试方法在不断的完善,目前P50和PPI的操作模式日趋成熟。随着方法学的进展,人们趋向于不仅仅停留在其电生理学的层面上,已经把PPI操作模式结合fMRI、PET或脑磁图(MEG)进行脑区定位,寻找注意加工机制的脑结构基础,结合脑磁图及频域分析研究P50正成为目前国外研究热点。但目前的基础研究成果还没有能够很好的应用于临床。总之,感觉门控的研究为人们认识大脑、理解大脑、合理使用和保护脑提供了有效的途径。

【参考文献】
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[2] David L,Braff MD,Swerdlow NR.Human studies of prepulse inhibition of startle:normal subjects,patient groups and pharmacological studies.Psychopharmacology,2001,156:234~258.

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[6] Geyer MA,Krebs-Thomson K,Braff DL,et al.Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensorimotor gating deficits in schizophrenia:a decade in review.Psychopharmacology,2001,156:117~154.

[7] David L,Braff MD,Swerdlow NR.Human studies of prepulse inhibition of startle:normal subjects,patient groups and pharmacological studies.Psychopharmacology,2001,156:234~258.

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