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妊娠期高血压患者NK细胞变化的研究

首席医学网      2009年05月18日 17:48:21 Monday  
 
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作者:陈皇 方超华 胡雅毅    作者单位:1 四川大学华西基础医学与法医学院(610041) 2 四川大学华西第二医院

【关键词】  妊娠期高血压疾病;自然杀伤细胞亚群;免疫球蛋白超家族;C型凝集素样受体

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complieating pergnancy)是妊娠期特有的疾病。发病率我国为9.4%,国外报道7%~12%。主要表现为在妊娠期出现一过性高血压、蛋白尿等症状,在分娩后即随之消失[1]。该病严重影响母婴健康,是我国孕产妇和围生儿病死亡的主要原因之一。目前其病因和发病机制尚不明确,近年随着分子免疫领域的飞速发展,妊娠期高血压免疫学病因引起了越来越多的关注,其研究也日趋深入。目前研究认为基因遗传因素使易感性增加的基础上发生的母胎免疫平衡失调,胎盘屏障作用免疫抑制反应减弱,Th1/Th2平衡紊乱,补体系统的活化,胎盘滋养层细胞过度凋亡等免疫因素是妊高征的主要机制。而NK细胞作为正常妊娠母胎界面免疫调控的主导细胞,能调节滋养细胞浸润,协助滋养细胞重塑子宫螺旋动脉,在妊娠期间机体免疫平衡状态的维持中发挥极其重要的作用。故而对妊高征发病机制的深入研究NK细胞将是一个切入点。近几年来越来越多的学者开始这方面的研究,一系列的研究发现在妊高征患者中的NK细胞的亚群、表型、活性有明显的变化。这是一个十分有意义的发现,为对妊高征发病机制的进一步研究指明了方向。

    NK细胞来源于骨髓淋巴样造血干细胞,是机体重要的免疫细胞,在机体免疫调控中具有重要的作用。自然杀伤细胞(NK细胞)表达众多表面分子,如CD56,CD16,CD57和CD161等。通常将CD56+CD16+CD3-TCR-BCR的淋巴样细胞认为是NK细胞。其中CD16是NK细胞细胞毒效应的标志, CD16+细胞可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应启动NK细胞的杀伤功能[2]。妊娠后子宫蜕膜组织中出现大量CD56+NK细胞,又称子宫自然杀伤细胞(uNK细胞),约占蜕膜淋巴细胞的70%~80%,2000年,Ashkar[3]等对小鼠的研究发现,uNK细胞可能参与了胚胎的植入和母胎界面免疫平衡的维持。正常妊娠时,外周NK细胞及子宫蜕膜中NK细胞对胚胎及胎儿的作用处于一种平衡状态,这种平衡倾向于使子宫免疫微环境有利于胚胎及胎儿免疫营养作用,任何因素破坏了这种平衡,均可激发这些NK细胞免疫杀伤作用,从而影响胎盘发育和功能成熟,致使妊娠期高血压的发生。

    1  妊高征中NK细胞亚群的变化

    NK细胞的杀伤功能正常非孕妇女外周血, NK细胞约占外周血淋巴细胞的15%,主要可分为三个亚群[4]:CD56+CD16-亚群、CD56+CD16+亚群、CD56-CD16+亚群。以CD56+CD16+亚群为主,约占外周血NK细胞的59%,其中CD56+CD16-亚群的杀伤活性最弱,CD56+CD16+亚群稍强,而CD56-CD16+亚群最强,外周血NK细胞处于一种具有中度杀伤活性的状态[5]。正常妊娠妇女外周血NK细胞亦分为三群,以CD56+CD16-亚群为主,约占外周血NK细胞的67%。由于该群NK细胞活性最弱,所以正常妊娠状态下外周血NK细胞处于一种弱的杀伤活性状态,是母体对胎儿这个伴同种移植物的重要机制之一[6]。妊高征患者外周血NK细胞以CD56+CD16+亚群为主,而且明显高于正常妊娠妇女相应亚群。说明妊高征情况下,外周血NK细胞处于一种相对强的杀伤性状态[7]。

    孕期uNK细胞分泌的细胞因子不仅能调节滋养细胞的侵蚀和子宫螺旋小动脉的重铸,这些细胞因子通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互调控以及生物学功能的相互影响形成细胞因子网络,从而调节母胎界面的免疫功能。同时有研究[8]发现妊高征患者蜕膜中CD56+CD16+uNK细胞比例升高,而CD56+CD16-uNK细胞比例下降,可能是CD56+CD16+NK细胞升高,增强了uNK细胞对滋养层细胞的杀伤活性,而CD56+CD16-uNK细胞下降,导致LIF和CSF-1分泌减少,而产生过多TNF-α等Th1型细胞因子,破坏母胎界面Th1/Th2平衡,导致妊娠期高血压及其它妊娠病理的发生。

    2  细胞表型的变化

    NK细胞不同于T、B淋巴细胞,它不表达抗原特异性受体,其功能的发挥主要依赖于NK细胞能够表达多种能与MHC或非MHC配体结合的受体,传递抑制或激活信号,调节NK细胞的活性。NK细胞含有刺激性和抑制性两种受体, 抑制性受体又可分为两类,即免疫球蛋白超家族和C型凝集素样受体[9],其中前者包括Ly49、CD94/NKG2和NKG2D,后者包括杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)和白细胞免疫球蛋白样受体(LIR),NK细胞表面抑制性受体的变化将使其活性升高,而致母胎免疫失衡,是妊娠期高血压疾病发生的重要原因。

    2.1.  CD94/NKG2A

    CD94/NKG2A是HLA-E较特异性的配体,HLA-G结合HLA-E可直接或间接与uNK细胞表面CD94等的多种抑制性受体结合,直接抑制uNK细胞的细胞毒活性并可调节其细胞因子分泌[10]。2005年, 卢北燕等[11]研究表明妊高征患者CD94+亚群约占外周血NK细胞的70%,明显高于正常妊娠妇女相应亚群。妊高征时外周血CD94+亚群中除了含有NK细胞抑制性受体外,还有大量刺激性受体激活,引发NK细胞的杀伤活性,导致母胎免疫失衡。同时有研究表明[12],uNK细胞CD94/NKG2A受体的表达与母胎界面局部微环境的诱导有密切关系,如IL-15能强烈诱导CD94/NKG2A的表达。所以当表达在滋养层细胞表面HLA-G、HLA-E发生变化或IL-15的分泌异常时,就可能影响到NK细胞CD94/NKG2A的表达,继而NK细胞功能抑制机制发生异常,母胎免疫平衡失调,导致妊高征的发生。

    2.2.  Fas(CD95)

    Fas抗原是肿瘤坏死因子受体家族的一员。广泛分布于各种组织和器官,更多表达于活化的T细胞/NK细胞表面,FasL是Fas在体内的天然配体,其主要分布于体内免疫豁免区,Fas/FasL系统的主要功能是诱导细胞凋亡。近年来研究发现[13]Fas/FasL系统是机体内一些特殊的部位免疫耐受的关键,有学者研究发现[14],妊娠期胎盘滋养细胞表达Fasl,可以诱导胎盘部位表达Fas的免疫细胞凋亡,从而使胎盘亦可能成为一个免疫耐受器官。

    Croy[15]等研究显示:一定数量的子宫蜕膜NK细胞对小鼠的子宫血管建立和蜕膜的维持具有一定作用,人uNK细胞也有类似的作用。但一旦uNK细胞活性或数量发生改变,就会导致妊娠期高血压疾病的发生。2005年,李卓利用流式细胞术研究发现妊娠期高血压疾病患者uNK细胞的Fas表达率及平均荧光强度明显低于正常妊娠。故因为NK细胞上Fas的表达减少导致NK细胞经Fas/FasL系统介导的细胞凋亡减少,所以uNK细胞数量增多,母胎界面局部免疫反应增强,母体免疫耐受失衡,造成滋养细胞侵润缺陷和胎盘血管重铸受阻,导致妊娠期高血压疾病的发生。

    2.3  杀伤免疫球蛋白样受体家族(KIR)

    uNK细胞表面表达杀伤免疫球蛋白样受体家族(KIR),家族中部分成员能够识别结合绒毛外细胞滋养细胞表达的经典HLA-Ⅰ类分子HLA-C。KIR通过与靶细胞上的HLA-Ⅰ配体相互作用来调节NK细胞的功能。KIR有抑制性(KIR2DL)和活化性KIR2DS两种与不同的HLA-C的亚型结合后能调节uNK细胞的活性[16],当母体uNK细胞高表达抑制性受体KIR2DL时,其主要配体为HLA-C2,两者结合后可抑制抑制滋养细胞重塑子宫螺旋动脉,从而形成缺陷胎盘,造成妊娠高血压疾病的发生[17]。Chao等[18]通过一些KIR的单克隆抗体和流式细胞分析比较了正常和异常妊娠者蜕膜NK细胞上KIR的表达,实验结果表明异常妊娠者表达特殊KIR的蜕膜NK细胞的比例较正常者有明显的下降,这说明KIR可能参与植入位点母体对胎儿的同种异体识别。

    2.4.  白细胞免疫球蛋白样受体1(leukocyte immunoglobulin-like receptor 1,LIR-1)

    1997年,Cosman等[19]在研究细胞表面的巨细胞病毒主要组织相容性复合体(MHC)-I类分子同源物UL18的受体时又发现一个新的免疫球蛋白超家族的MHC-I类分子受体,并将其命名为白细胞免疫球蛋白样受体。有报道显示妊娠早期子宫内膜中高表达LIR-1,抑制了效应细胞对胚胎的排斥,在维持母胎免疫平衡方面起着重要作用[20]。Tenca等[21]研究表明HLA-G可能是滋养细胞早期浸润的先决条件,LIR-1作为HLA-G的重要受体在这过程中起到重要作用。LIR-1在NK细胞上表达的异常可导致妊娠免疫失调,造成胎盘蜕膜血管的免疫损失,出现妊娠期高血压疾病。

    NK细胞在整个妊娠期间机体免疫平衡状态的维持中发挥极其重要的作用,其功能已超过原先认识到的T细胞的作用,因此探讨NK细胞与妊娠的相互关系,认识到在妊娠期高血压是NK细胞的亚群、表型、活性的变化,将有助于对妊高征的发病机制的发现、早期诊断、治疗,更有助于人类进一步认识和了解妊娠。终上所述,在妊娠期高血压患者的NK细胞的亚群、表型、活性发生了明显的变化,但这些变化的信号传导通路机制、引起母胎免疫失衡的详细原理及相应的病理变化具体过程等都尚未完全明确,这些都值得进一步研究探索。

【参考文献】
  [1] 乐杰主编.妇产科学[M].6版.北京:人民卫生出版社,2005:97~98.

[2] 金伯泉主编.细胞和分子免疫学[M].2版.北京:科学出版社,2001:9.

[3] A.A.Ashkar,J.P.Di Santo,B.A.Croy,et al.Interferon gamma contributes to initiation of uterine vascular modification,decidual integrity,and uterine natural killer cell maturation during normal murine pregnancy.J Exp Med,2000,192:259~270.

[4] Sindram-Trujillo AP,Scherjon SA,van Hulst-van Miert PP,et al.Differential distribution of NK cells in decidua basalis compared with decidua parietalis after uncomplicated human term pregnancy.Hum Immunol,2003,64:921~929.

[5] Loke YW,King A.Immunology of human placental implataion:clinical implataion of our current understanding[J].Mol Med Today,1997,3(4):153~159.

[6] 肖敏,凌斌.早孕外周血及蜕膜中NK细胞表型及T淋巴细胞亚群的变化[J].细胞与分子免疫学杂志,2008,28(3):285~287.

[7] Keskin DB,Allan DS,Rybalov B,et al.TGF-β promotes conversion of CD16+ peripheralblood NK cells into CD16-NK cells with similarities to decidual NK cells[J].ProcNatlAcad Sci USA,2007,104 (9):3378~3383.

[8] W ilczynski JR,Tchorzewski H,Banasik M,et al.Lymphocyte subsetdistribution and cytokine secretion in third trimester decidua in normal pregnancy and preeclampsia[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio,2003,109(1):8~15.

[9] Natarajan K,Dimasi N,Wang J,et al.Structure and function of natural killer cell receptors:Multiple molecular solutions to self,nonself discrimination[J].Annu Rev Immunol,2002,20:853~885.

[10] Borrego F,Kabat J,Kim DK,et al.Structure and function of major histocompatibility complex(MHC)class I specific receptors expressed on human natural killer(NK)cells[J].Mol Immunol,2002,38(9):637~660.

[11] 卢北燕,胡玉红,李巍.妊娠高血压综合征NK细胞生物学特性的变化[J].黑龙江医药科学,2005,25(4):44~45.

[12] Mingri MC,Vitale C,Morreta L,et al.Interleukin-I5 induced maturation of human natural killer cells from early thymic precursors:selective expression of CD94/NKG2A as the only HLA class I specific inhibitory receptor[J].Eur 1 Immunol,1997,27:1374.

[13] Thomas S,Griffith,Thomas A,et al.The role of FasL-induced apoptosis in immune privilege[J].Immunology Today,1997,18(5):240~244.

[14] Sarit A,Shawn S.Differential Regulation and Function of the Fas/Fas Ligand System in Human Trophoblast Cells[J].Biology of Reproduction,2002,66,1853~1861.

[15] Croy BA,Ashkar AA,Minhas K,et al.Can munne uterine natural killer cells give insights into the pathogenesis of preclampsia[J].Soc Gynecol lnvestig,2000,7(1):12~20.

[16] Trowsdale J.Genetic and functional relationships between MHC and NKreceptor genes[J].Immunity,2001,15(3):363~374.

[17] Hiby SE,Walker JJ,O'shaughnessy KM,et al.Combinations of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success[J].J Exp Med,2004,200(8):957~965.

[18] Chao KH,Wu MY,Chen CD,et al.The expression of killer cell inhibitory receptors on natural killer cells and activation status of CD4+and CD8+T cells in the deciduas of normal and abnormal early pregnancies[J].Hum Immunol,1999,60(9):791~797.

[19] Cosman D.,Fanger N.,Borges L.,et al.A novel immunoglobulin superfamily receptor for cellular and viral MHC class I molecules[J]Immunity,1997,7:273~282.

[20] Petroff MG,Sedlmayr P,Azzola D,et al.Decidual macrophages are potentially susceptible to inhibition by class Ia and class Ib HLA molecules[J].Reprod Immunol,2002,56(1~2):3~17.

[21] Tenca C,Merlo A,Merck E,et al.CD85j(leukocyte Ig-like receptor-1/Ig-like transcript 2)inhibits human osteoclast-associated receptor-mediated activation of human dendritic cells[J].Immunol,2005,174(11):6757~6763.

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